Efecto del tratamiento temprano con fluvoxamina sobre el riesgo de atención de emergencia y hospitalización entre pacientes con COVID-19: ensayo TOGETHER
El tratamiento con fluvoxamina (100 mg dos veces al día durante 10 días) entre pacientes ambulatorios de alto riesgo con diagnóstico temprano de COVID-19 redujo la necesidad de hospitalización definida como retención en un entorno de emergencia de COVID-19 o derivación a un hospital terciario. Lancet Glob Health. 27 de octubre de 2021
Antecedentes
La evidencia reciente indica un posible papel terapéutico de la fluvoxamina para COVID-19. En el ensayo TOGETHER para pacientes sintomáticos agudos con COVID-19, nuestro objetivo fue evaluar la eficacia de la fluvoxamina versus placebo en la prevención de la hospitalización definida como la retención en un entorno de emergencia de COVID-19 o la transferencia a un hospital terciario debido a COVID-19.
Métodos
Este ensayo de plataforma adaptativa, aleatorizado y controlado con placebo realizado entre adultos brasileños sintomáticos de alto riesgo confirmado positivo para SARS-CoV-2 incluyó a pacientes elegibles de 11 sitios clínicos en Brasil con un factor de riesgo conocido para la progresión a enfermedad grave. Los pacientes fueron asignados al azar (1:1) a fluvoxamina (100 mg dos veces al día durante 10 días) o placebo (u otros grupos de tratamiento no informados aquí). El equipo del ensayo, el personal del sitio y los pacientes fueron enmascarados para la asignación del tratamiento. El resultado primario fue un criterio de valoración compuesto de la hospitalización definido como la retención en un entorno de emergencia de COVID-19 o la transferencia al hospital terciario debido a COVID-19 hasta 28 días después de la asignación aleatoria sobre la base de la intención de tratar. La intención modificada de tratar a los pacientes explorados que recibieron al menos 24 h de tratamiento antes de un evento de resultado primario y el análisis por protocolo exploraron pacientes con un alto nivel de adherencia (>80%). Se utilizó un marco analítico bayesiano para establecer los efectos junto con la probabilidad de éxito de la intervención en comparación con placebo. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04727424) y está en curso.
Resultados
El equipo del estudio evaluó a 9803 participantes potenciales para este ensayo. El ensayo se inició el 2 de junio de 2020, y el protocolo actual informó la aleatorización a fluvoxamina del 20 de enero al 5 de agosto de 2021, cuando los brazos del ensayo se detuvieron por superioridad. 741 pacientes fueron asignados a fluvoxamina y 756 a placebo. La edad promedio de los participantes fue de 50 años (rango de 18 a 102 años); El 58% eran mujeres. La proporción de pacientes observados en un entorno de emergencia de COVID-19 durante más de 6 h o transferidos a un hospital terciario debido a COVID-19 fue menor para el grupo de fluvoxamina en comparación con placebo (79 [11%] de 741 vs 119 [16%] de 756); riesgo relativo [RR] 0,68; Intervalo creíble bayesiano del 95% [95% BCI]: 0,52–0,88), con una probabilidad de superioridad del 99,8% superando el umbral de superioridad preespecificado del 97,6% (diferencia de riesgo 5,0%). De los eventos de resultado primario compuesto, el 87% fueron hospitalizaciones. Los hallazgos para el resultado primario fueron similares para el análisis modificado por intención de tratar (RR 0,69, 95% BCI 0,53–0,90) y mayores en el análisis por protocolo (RR 0,34, 95% BCI, 0,21–0,54). Hubo 17 muertes en el grupo de fluvoxamina y 25 muertes en el grupo de placebo en el análisis primario por intención de tratar (odds ratio [OR] 0,68, IC del 95%: 0,36–1,27). Hubo una muerte en el grupo de fluvoxamina y 12 en el grupo de placebo para la población por protocolo (OR 0,09; IC del 95%: 0,01–0,47). No se encontraron diferencias significativas en el número de eventos adversos emergentes del tratamiento entre los pacientes de los grupos de fluvoxamina y placebo.
Interpretación
El tratamiento con fluvoxamina (100 mg dos veces al día durante 10 días) entre pacientes ambulatorios de alto riesgo con diagnóstico temprano de COVID-19 redujo la necesidad de hospitalización definida como retención en un entorno de emergencia de COVID-19 o transferencia a un hospital terciario.
Financiación FastGrants y The Rainwater Charitable Foundation.
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Una búsqueda en PubMed el 10 de septiembre de 2021 mediante los siguientes términos de búsqueda “(randomized OR trial) AND (fluvoxamine OR antidepressants OR selective serotonin reuptake inhibitors OR SSRIs) AND (COVID* OR SARS-CoV-2 OR SARS-CoV)”, sin restricciones de fecha o idioma identificó un estudio observacional que informó una asociación significativa entre el uso de antidepresivos y la reducción del riesgo de intubación o muerte (cociente de riesgos 0,56; IC del 95%: 0,43–0,73, p<0,001) y un ensayo clínico aleatorizado que informó que los pacientes ambulatorios adultos con COVID-19 sintomático, tratados con fluvoxamina, en comparación con placebo, tuvieron una menor probabilidad de deterioro clínico durante 15 días. En este ensayo aleatorizado preliminar, 152 participantes fueron asignados al azar para recibir 100 mg de fluvoxamina (n = 80) o placebo (n = 72) tres veces al día durante 15 días; el criterio de valoración primario fue el deterioro clínico dentro de los 15 días posteriores a la asignación al azar definido por el cumplimiento de los criterios de falta de aliento, hospitalización por dificultad para respirar, neumonía y saturación de oxígeno inferior al 92%, o necesidad de oxígeno suplementario para lograr una saturación de oxígeno del 92% o más.
Valor añadido de este estudio
TOGETHER es el ensayo aleatorizado más grande para evaluar la efectividad de la fluvoxamina en pacientes con COVID-19 en la comunidad. En comparación con placebo, los pacientes asignados al azar a fluvoxamina tuvieron un menor riesgo de hospitalización definido como la retención en un entorno de emergencia covid-19 o la transferencia a un hospital terciario debido a COVID-19.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Hay pocas terapias efectivas para pacientes con COVID-19 en la comunidad. Los resultados proporcionan evidencia convincente del beneficio de la fluvoxamina en la reducción de la morbilidad aguda por la enfermedad COVID-19.
El ensayo
Reis G dos Santos Moreira-Silva EA Medeiros-Silva DC et al.
Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial.
Lancet Glob Health. 2021; (published online Oct 27.) DOI: 10.1016/S2214-109X(21)00448-4
el editorial acompañante además de remarcar algunas virtudes del ensayo, señala que
[... Desde una perspectiva de investigación, el ensayo TOGETHER refuerza el concepto de que es posible generar rápidamente evidencia aleatoria de alta calidad incluso durante una pandemia como COVID-19..]
[..A pesar de los importantes hallazgos del ensayo TOGETHER, algunas preguntas relacionadas con la eficacia y seguridad de la fluvoxamina para pacientes con COVID-19 siguen abiertas. La respuesta definitiva con respecto a los efectos de la fluvoxamina en los resultados individuales, como la mortalidad y las hospitalizaciones, aún debe abordarse. Además, queda por establecer si la fluvoxamina tiene un efecto aditivo a otras terapias como los anticuerpos monoclonales y budesonida, y cuál es el esquema terapéutico óptimo de fluvoxamina. Finalmente, aún no está claro si los resultados del ensayo TOGETHER se extienden a otras poblaciones ambulatorias con COVID-19, incluidas aquellas sin factores de riesgo para la progresión de la enfermedad, aquellas que están completamente vacunadas y aquellas infectadas con la variante delta u otras variantes...]
el editorial
Otavio Berwanger Fluvoxamine for outpatients with COVID-19: where do we stand? Lancet Glob Health. October 27, 2021 DOI: 10.1016/S2214-109X(21)00501-5