Estudio multicéntrico aleatorizado para evaluar los efectos de diferentes dosis de sildenafil sobre la mortalidad en adultos con hipertensión arterial pulmonar

Antecedentes: El sildenafil, aprobado para la hipertensión arterial pulmonar (HAP), tiene una dosis recomendada para adultos de 20 mg tres veces al día, con una dosis previamente aprobada de 5 mg tres veces al día por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Surgieron preocupaciones de seguridad debido al uso común no autorizado de dosis más altas, particularmente después de que datos pediátricos vincularan dosis más altas con una mayor mortalidad. Para evaluar esto, la Administración de Alimentos y Medicamentos ordenó un estudio que evaluara los efectos de varias dosis de sildenafil sobre la mortalidad en adultos con HAP.

Métodos: Este estudio aleatorizado, doble ciego comparó sildenafil en dosis de 5, 20 u 80 mg tres veces al día en adultos con HAP. El objetivo principal fue la no inferioridad de 80 mg de sildenafil versus 5 mg para la mortalidad por todas las causas. Los puntos finales secundarios incluyeron el tiempo hasta el empeoramiento clínico y el cambio en la distancia de caminata de 6 minutos a los 6 meses. Se planificaron análisis intermedios en el 50% y el 75% de los eventos de mortalidad previstos. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron en la población por intención de tratar.

Resultados: El estudio se detuvo después del primer análisis intermedio, demostrando no inferioridad para 80 mg de sildenafil frente a 5 mg. De 385 pacientes inscritos en todos los grupos de dosis, 78 murieron. El análisis primario mostró un índice de riesgo de 0,51 (IC del 99,7 %, 0,22-1,21; P <0,001 para no inferioridad) para la supervivencia general al comparar 80 mg de sildenafil con 5 mg. El tiempo hasta el empeoramiento clínico favoreció a 80 mg de sildenafil en comparación con 5 mg (índice de riesgo, 0,44 [IC del 99,7 %, 0,22-0,89]; P <0,001). Sildenafil a 80 mg mejoró la distancia de caminata de 6 minutos desde el inicio a los 6 meses en comparación con 5 mg (cambio medio de mínimos cuadrados, 18,9 m [IC del 95 %, 2,99-34,86]; P = 0,0201). No se encontraron diferencias significativas entre 80 mg de sildenafil y 20 mg en la mortalidad, el empeoramiento clínico y la distancia recorrida en 6 minutos. Las interrupciones del fármaco relacionadas con eventos adversos fueron numéricamente mayores con 80 mg de sildenafil.

Conclusiones: El sildenafil en dosis de 80 mg no fue inferior al sildenafil en dosis de 5 mg al examinar la mortalidad por todas las causas en adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los criterios de valoración secundarios de eficacia favorecieron a 80 mg de sildenafil frente a 5 mg. Sobre la base de estos hallazgos, la Administración de Alimentos y Medicamentos revocó recientemente la aprobación de 5 mg de sildenafil para adultos con HAP, reforzó 20 mg tres veces al día como dosis recomendada y ahora permite ajustar la dosis hasta 80 mg tres veces al día, si es necesario.

Registro: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificador único: NCT02060487 .

El estudio

Hoeper MM, Ewert R, Jansa P, Sirenko Y, Skride A, Balagtas C, Hackley S, Vogt S, Abreu P, Haughie S, Hassan T, Oudiz RJ. Randomized, Multicenter Study to Assess the Effects of Different Doses of Sildenafil on Mortality in Adults With Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2024 May 16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.068107.

Disponible en: https://n9.cl/o6r09