Molnupiravir: Desequilibrio en las características basales en los ensayos
Brophy enfatiza los peligros de tomar decisiones basadas en un solo ensayo terminado prematuramente. Los ensayos de molnupiravir tienen varios problemas más. Se deben divulgar los informes completos de estudios clínicos de antivirales, incluidos molnupiravir y remdesivir, y se necesita un nuevo análisis como en las revisiones sistemáticas sobre los inhibidores de la neuraminidasa. Carta de Hama Rokuro, del NPO Japan Institute of Pharmacovigilance. BMJ 26 de abril de 2022
Brophy enfatiza los peligros de tomar decisiones basadas en un solo ensayo terminado prematuramente.1 Los ensayos de molnupiravir tienen varios problemas más 23:
El riesgo de hospitalización o muerte asociado con molnupiravir no fue significativo en toda la población aleatorizada cuando se ajustó por sexo (índice de riesgo 0,69, intervalo de confianza del 95 %: 0,48 a 1,01).
El molnupiravir puede empeorar los resultados de covid-19 después del análisis intermedio: el simple cálculo de la tasa de ingreso hospitalario o muerte en la población de participantes que se incluyeron en el análisis final pero no en el análisis intermedio muestra que el grupo de molnupiravir tenía un mayor riesgo no significativo (6,2%) que el grupo placebo (4,7%).
El ensayo Move-Out tiene graves desequilibrios en los factores de riesgo de referencia que favorecen a molnupiravir. Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica fueron asignados en una tasa significativamente menor al grupo de molnupiravir (odds ratio 0,31, P=0,0043).4 La suma de los porcentajes de los participantes con factores de riesgo distintos de la obesidad fue significativamente menor en el grupo de molnupiravir ( 43,4%) que en el grupo placebo (51,8%) (OR 0,71, P=0,019). Con la restricción a cuatro factores de riesgo (diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer activo), el riesgo fue casi un 40 % menor en el grupo de molnupiravir (OR 0,61, P=0,0043).4 Estos hallazgos sugieren que el cegamiento podría haber roto antes del análisis intermedio.
También se observaron desequilibrios significativos (excepto la obesidad) en toda la población aleatorizada (OR = 0,79, P = 0,0314), lo que genera dudas sobre la aleatorización justa.
Se observaron resultados contradictorios en covid-19 de moderado a grave. En el análisis de subgrupos, el molnupiravir pareció significativamente efectivo en pacientes con covid-19 moderado y el tamaño del efecto fue mayor que en aquellos con covid-19 leve.5 Pero dos ensayos controlados aleatorios dirigidos a covid-19 moderado se terminaron debido a la inutilidad.6
El ensayo Move-In también tiene un grave desequilibrio en la gravedad de covid-19 al inicio del estudio. Los pacientes con covid-19 con una puntuación de 6 (ingresados en el hospital y que recibieron oxígeno mediante ventilación no invasiva o terapia de alto flujo) fueron significativamente menos frecuentes en los grupos de molnupiravir (2,3 %) que en el grupo de placebo (8,0 %) (OR 0,27, P =0,025). Pero se informó un mayor riesgo no significativo de muerte (6,0 %) en comparación con el placebo (2,7 %) (OR 4,69, P = 0,105). La razón de mortalidad OR a OR de la puntuación inicial 6 fue de 17,38 (intervalo de confianza del 95 %: 1,6 a 188,8) según el método de Kolassa.7
El molnupiravir se ha asociado con mielosupresión irreversible en perros5 y con daño en el ADN, toxicidad en la médula ósea y mutaciones en humanos.8 ¿se observaron muertes en el ensayo Move-In3 asociadas con toxicidades en la médula ósea?
Se deben divulgar los informes completos de estudios clínicos de antivirales, incluidos molnupiravir y remdesivir9, y se necesita un nuevo análisis como en las revisiones sistemáticas sobre los inhibidores de la neuraminidasa.10
La carta original y citas bibliográficas
Hama Rokuro. Imbalance in baseline characteristics in molnupiravir trials BMJ 2022; 377 :o977 doi:10.1136/bmj.o977