Olezarsen para el manejo del riesgo de hipertrigliceridemia grave y pancreatitis

Resumen

Antecedentes: Los pacientes con hipertrigliceridemia grave presentan un mayor riesgo de pancreatitis aguda. La eficacia y seguridad de olezarsen, un oligonucleótido antisentido dirigido al ARN mensajero de la apolipoproteína C-III, no se han establecido en esta población.

Métodos: Realizamos dos ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo (CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b). Los pacientes con hipertrigliceridemia grave (TG de 500 mg/dL o más) fueron asignados en una proporción 1:1:1 para recibir olezarsen a una dosis de 50 mg, olezarsen a una dosis de 80 mg o placebo mensualmente durante 12 meses. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual respecto al valor basal en el nivel de triglicéridos a los 6 meses, expresado como la diferencia entre cada grupo de dosis de olezarsen y el grupo placebo (cambio ajustado por placebo). Los resultados secundarios relacionados con los lípidos incluyeron el cambio porcentual respecto al valor basal en el nivel de triglicéridos a los 12 meses y en los niveles de apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no HDL a los 6 y 12 meses. Se evaluaron los episodios de pancreatitis aguda en ambos ensayos.

Resultados: Un total de 1061 pacientes se incluyeron en el análisis primario (617 en el ensayo CORE-TIMI 72a y 444 en el ensayo CORE2-TIMI 72b). A los 6 meses, el cambio medio por mínimos cuadrados ajustado por placebo respecto al valor basal en el nivel de triglicéridos fue de −62,9 puntos porcentuales en el grupo de olezarsen 50 mg y de −72,2 puntos porcentuales en el grupo de olezarsen 80 mg en el ensayo CORE-TIMI 72a, y de −49,2 puntos porcentuales en el grupo de olezarsen 50 mg y de −54,5 puntos porcentuales en el grupo de olezarsen 80 mg en el ensayo CORE2-TIMI 72b (p < 0,001 en todas las comparaciones de olezarsen con placebo). Las disminuciones en los niveles de triglicéridos, apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no HDL fueron mayores con olezarsen que con placebo (p < 0,001 en todas las comparaciones). La incidencia de pancreatitis aguda fue menor con olezarsen que con placebo (razón de tasas medias: 0,15; intervalo de confianza del 95%: 0,05 a 0,40; p < 0,001). La incidencia de cualquier evento adverso fue similar entre los grupos del ensayo. Las elevaciones de las enzimas hepáticas y la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 000 por microlitro) fueron más frecuentes con la dosis de 80 mg de olezarsen, y se observó un aumento dosis-dependiente de la fracción de grasa hepática.

Conclusiones: Entre los pacientes con hipertrigliceridemia grave, el tratamiento con olezarsen produjo una reducción significativamente mayor del nivel de triglicéridos a los 6 meses y de la incidencia de pancreatitis aguda que el placebo. (Financiado por Ionis Pharmaceuticals; números de ClinicalTrials.gov de CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b: NCT05079919 y NCT05552326).

El artículo original:

Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al., for the CORE-TIMI 72a and CORE2-TIMI 72b Investigators. Olezarsen for Managing Severe Hypertriglyceridemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med November 8, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2512761

Disponible en: https://n9.cl/w5ef4