Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 administrada en un régimen de refuerzo primario en adultos jóvenes y ancianos (COV002): un ensayo simple ciego, aleatorizado, controlado, de fase 2/3

Antecedentes

Los adultos mayores (≥70 años) tienen un mayor riesgo de enfermedad grave y muerte si desarrollan COVID-19 y, por lo tanto, son una prioridad para la inmunización si se desarrolla una vacuna eficaz. La inmunogenicidad de las vacunas suele ser peor en los adultos mayores como resultado de la inmunosenescencia. Hemos informado la inmunogenicidad de una nueva vacuna vectorizada por adenovirus de chimpancé, ChAdOx1 nCoV-19, en adultos jóvenes, y ahora describimos la seguridad e inmunogenicidad de esta vacuna en una gama más amplia de participantes, incluidos adultos de 70 años o más.

Métodos

En este informe del componente de fase 2 de un ensayo simple ciego, aleatorizado, controlado, de fase 2/3 (COV002), se inscribieron adultos sanos de 18 años o más en dos centros de investigación clínica del Reino Unido, de manera escalonada. en subgrupos de inmunogenicidad de 18 a 55 años, 56 a 69 años y 70 años y más. Los participantes eran elegibles si no tenían comorbilidades médicas graves o no controladas o una puntuación alta de fragilidad (si tenían ≥65 años). Primero, los participantes fueron reclutados para una cohorte de dosis baja, y dentro de cada grupo de edad, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir ChAdOx1 nCoV-19 intramuscular (2 · 2 × 1010 partículas de virus) o una vacuna de control, MenACWY, usando asignación al azar en bloques y estratificado por edad y grupo de dosis y sitio de estudio, utilizando las siguientes proporciones: en el grupo de 18 a 55 años, 1: 1 a dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY; en el grupo de 56 a 69 años, 3: 1: 3: 1 a una dosis de ChAdOx1 nCoV-19, una dosis de MenACWY, dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY; y en los 70 años y mayores, 5: 1: 5: 1 a una dosis de ChAdOx1 nCoV-19, una dosis de MenACWY, dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY. Los regímenes de refuerzo primario se administraron con 28 días de diferencia. Luego, los participantes fueron reclutados para la cohorte de dosis estándar (3 · 5–6 · 5 × 1010 partículas de virus de ChAdOx1 nCoV-19) y se siguieron los mismos procedimientos de asignación al azar, excepto que el grupo de 18 a 55 años se asignó en una proporción de 5: 1 relación a dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY. Los participantes e investigadores, pero no el personal que administraba la vacuna, estaban enmascarados a la asignación de la vacuna. Los objetivos específicos de este informe fueron evaluar la seguridad y la inmunogenicidad humoral y celular de un esquema de dosis única y de dos dosis en adultos mayores de 55 años. Las respuestas humorales al inicio del estudio y después de cada vacunación hasta 1 año después de la dosis de recuerdo se evaluaron utilizando un ELISA estandarizado interno, un inmunoensayo múltiple y un ensayo de microneutralización del síndrome respiratorio agudo agudo vivo vivo 2 (SARS-CoV-2) (MNA80). Las respuestas celulares se evaluaron usando un ensayo de inmunospot ligado a enzima de IFN-γ ex vivo. Los resultados coprimarios del ensayo fueron la eficacia, medida por el número de casos de COVID-19 sintomático y virológicamente confirmado, y la seguridad, medida por la aparición de eventos adversos graves. Los análisis se realizaron por asignación de grupo en los participantes que recibieron la vacuna. Aquí, informamos los hallazgos preliminares sobre seguridad, reactogenicidad y respuestas inmunes celulares y humorales. Este estudio está en curso y está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04400838 e ISRCTN, 15281137.

Hallazgos

Entre el 30 de mayo y el 8 de agosto de 2020, se inscribieron 560 participantes: 160 de 18 a 55 años (100 asignados a ChAdOx1 nCoV-19, 60 asignados a MenACWY), 160 de 56 a 69 años (120 asignados a ChAdOx1 nCoV-19: 40 asignados a MenACWY) y 240 de 70 años o más (200 asignados a ChAdOx1 nCoV-19: 40 asignados a MenACWY). Siete participantes no recibieron la dosis de refuerzo de su régimen de dos dosis asignado, un participante recibió la vacuna incorrecta y tres fueron excluidos de los análisis de inmunogenicidad debido a muestras etiquetadas incorrectamente. 280 (50%) de 552 participantes analizables eran mujeres. Las reacciones locales y sistémicas fueron más comunes en los participantes que recibieron ChAdOx1 nCoV-19 que en los que recibieron la vacuna de control, y de naturaleza similar a las notificadas anteriormente (dolor en el lugar de la inyección, sensación de fiebre, dolor muscular, dolor de cabeza), pero fueron menos comunes en adultos mayores (≥56 años) que adultos más jóvenes. En los que recibieron dos dosis estándar de ChAdOx1 nCoV-19, después de la primera vacunación se notificaron reacciones locales en 43 (88%) de 49 participantes en el grupo de 18 a 55 años, 22 (73%) de 30 en el grupo de 56 a 69 años y 30 (61%) de 49 en el grupo de 70 años o más, y reacciones sistémicas en 42 (86% ) participantes en el grupo de 18 a 55 años, 23 (77%) en el grupo de 56 a 69 años y 32 (65%) en el grupo de 70 años o más. Al 26 de octubre de 2020, ocurrieron 13 eventos adversos graves durante el período de estudio, ninguno de los cuales se consideró relacionado con ninguna de las vacunas del estudio. En los participantes que recibieron dos dosis de la vacuna, la mediana de las respuestas de IgG anti-pico SARS-CoV-2 28 días después de la dosis de refuerzo fue similar en las tres cohortes de edad (grupos de dosis estándar: 18-55 años, 20 713 unidades arbitrarias [AU ] / mL [IQR 13 898–33 550], n = 39; 56–69 años, 16 170 AU / mL [10 233–40 353], n = 26; y ≥ 70 años 17 561 AU / mL [9705– 37 796], n = 47; p = 0 · 68). Los títulos de anticuerpos neutralizantes después de una dosis de refuerzo fueron similares en todos los grupos de edad (mediana de MNA80 en el día 42 en los grupos de dosis estándar: 18 a 55 años, 193 [IQR 113 a 238], n = 39; 56 a 69 años, 144 [ 119-347], n = 20; y ≥70 años, 161 [73-323], n = 47; p = 0 · 40). A los 14 días después de la dosis de refuerzo, 208 (> 99%) de los 209 participantes reforzados tenían respuestas de anticuerpos neutralizantes. Las respuestas de las células T alcanzaron su punto máximo el día 14 después de una única dosis estándar de ChAdOx1 nCoV-19 (18 a 55 años: mediana de 1187 células formadoras de manchas [SFC] por millón de células mononucleares de sangre periférica [IQR 841–2428], n = 24; 56-69 años: 797 SFC [383-1817], n = 29; y ≥70 años: 977 SFC [458-1914], n = 48).

Interpretación

ChAdOx1 nCoV-19 parece ser mejor tolerado en adultos mayores que en adultos jóvenes y tiene una inmunogenicidad similar en todos los grupos de edad después de una dosis de refuerzo. Se justifica una evaluación adicional de la eficacia de esta vacuna en todos los grupos de edad e individuos con comorbilidades.

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio

Buscamos en PubMed artículos de investigación publicados desde el inicio de la base de datos hasta el 13 de noviembre de 2020, sin restricciones de idioma, utilizando los términos "SARS-CoV-2", "vacuna" Y "ensayo clínico". Identificamos datos de ensayos clínicos publicados sobre otras ocho vacunas candidatas. En ensayos clínicos se han probado dos vacunas recombinantes con vectores virales. Una vacuna basada en un vector de adenovirus (Ad) 5 de dosis única (CanSino Biological / Instituto de Biotecnología de Beijing, China) provocó anticuerpos neutralizantes y respuestas de células T de una manera dependiente de la dosis, pero fue menos inmunogénica en personas mayores de 55 años. Un programa de vacunación heteróloga de primer refuerzo con ad5 / Ad26 (Instituto de Investigación Gamaleya, Rusia) generó anticuerpos neutralizantes y respuestas celulares en adultos menores de 60 años. Se probaron dos  vacunas candidatas de ARNm modificado con nucleósidos utilizando un régimen de dos dosis en adultos de 18 a 55 años y de 65 a 85 años, y se generaron anticuerpos neutralizantes en ambos grupos de edad de manera dependiente de la dosis, aunque la inmunogenicidad disminuyó con la edad (Pfizer / BioNTech, Estados Unidos). Se administró otra vacuna de ARNm (Moderna, EE. UU.) a adultos mayores de 56 años. La vacuna fue tolerada, con anticuerpos neutralizantes inducidos de manera dosis dependiente, que aumentaron después de una segunda dosis. Las respuestas de anticuerpos neutralizantes con esta vacuna de ARNm parecieron ser similares en adultos mayores de 56 años a aquellos de 18 a 55 años que también recibieron la vacuna. Dos vacunas virales inactivadas también han mostrado respuestas de anticuerpos neutralizantes de una manera dependiente de la dosis en adultos de 18 a 59 años (Wuhan Institute Biological Products / SinoPharm, China) o adultos de 18 a 59 años y 60 años o más (Beijing Institute Biological products / SinoPharm, China), y el segundo mostró títulos de anticuerpos neutralizantes más bajos en adultos mayores después de dos dosis. Por último, un ensayo clínico de una vacuna de nanopartículas compuesta de glucoproteínas con pico de coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo trimérico con adyuvante (Novavax, EE. UU.) Informó los resultados de un esquema de dos dosis administradas con 3 semanas de diferencia en adultos sanos menores de 60 años. Esta vacuna fue bien tolerada e indujo respuestas de neutralización que excedieron las medidas en muestras de suero de pacientes convalecientes sintomáticos.

Valor agregado de este estudio

Este estudio es el quinto ensayo clínico publicado de una vacuna contra el SARS-CoV-2 probado en una población de adultos mayores (de 18 a 55 años, 56 a 69 años y ≥ 70 años). La vacuna fue segura y bien tolerada, con reactogenicidad reducida en adultos mayores. Se indujeron respuestas de anticuerpos contra la proteína de pico de SARS-CoV-2 en todos los grupos de edad y se reforzaron y mantuvieron 28 días después de la vacunación de refuerzo, incluso en el grupo de 70 años y mayores. También se indujeron respuestas inmunitarias celulares en todas las edades y grupos de dosis, alcanzando su punto máximo el día 14 después de la vacunación.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Las poblaciones con mayor riesgo de COVID-19 grave incluyen personas con afecciones de salud coexistentes y adultos mayores. Los correlatos inmunitarios de la protección contra el SARS-CoV-2 aún no se han determinado, pero se cree que los anticuerpos neutralizantes están asociados con la protección, y en un modelo de desafío de primates no humanos COVID-19, las respuestas de anticuerpos neutralizantes se correlacionan con la protección. Estos hallazgos han llevado al uso de ensayos de neutralización para evaluar las respuestas inmunitarias en los ensayos recientes de la vacuna COVID-19 humana. La inmunización con ChAdOx1 nCoV-19 da como resultado el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en casi el 100% de los participantes, incluidos los adultos mayores sin comorbilidades graves, con niveles más altos en los grupos reforzados en comparación con los no reforzados. Se justifica una evaluación adicional de la eficacia de esta vacuna en todos los grupos de edad e individuos con comorbilidades.

El ensayo

Maheshi N Ramasamy, Angela M Minassian, Katie J Ewer, et al. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial The Lancet,  Open Access Published: November 18, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32466-1

Disponible en https://bit.ly/32WbjAs