Inmunogenicidad y seguridad de una vacuna COVID-19 vectorizada con adenovirus recombinante tipo 5 (Ad5) en adultos sanos de 18 años de edad o mayores: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 2

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio

Se realizaron búsquedas en PubMed el 16 de julio de 2020 para obtener informes de ensayos clínicos con los términos "COVID-19" o "SARS-CoV-2", "vacuna" y "ensayo clínico". Con los mismos términos, también se realizaron búsquedas en ClinicalTrials.gov para ensayos no publicados de vacunas COVID-19. Excepto por los resultados de nuestro estudio anterior de fase 1 con la vacuna vectorizada de adenovirus tipo 5 (Ad5) y un ensayo clínico de fase 1 con una vacuna de ARNm (ARNm-1273) realizado en un pequeño número de participantes, ningún otro COVID-19 Se han informado datos de vacunas de ensayos clínicos. Encontramos ensayos registrados con 11 vacunas candidatas COVID-19 en ClinicalTrials.gov, que incluyen tres vacunas basadas en proteínas recombinantes, dos vacunas basadas en vectores virales, una vacuna de ADN, dos vacunas de ARNm, dos vacunas de virus inactivadas y una de células dendríticas autólogas. vacuna basada en antígenos cargados de coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). La mayoría de los ensayos registrados se encontraban en fases tempranas; solo ChAdOx1 nCoV-19 desarrollado por la Universidad de Oxford (Oxford, Reino Unido) será evaluado en un ensayo de fase 3.

En el ensayo de fase 1 abierto, no aleatorizado, previamente informado, encontramos que la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 era tolerable e inmunogénica en adultos sanos. Una dosis de la vacuna indujo respuestas humorales y específicas de células T rápidas a los 14 días.

Valor agregado de este estudio

Este estudio proporciona más evidencia de la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 en una población más grande. Para evaluar la vacuna en una población más diversa, eliminamos el límite de edad para el reclutamiento de participantes para este ensayo de fase 2. Las personas mayores (es decir, de edad ≥55 años), muchas de las cuales a menudo tienen enfermedades crónicas, tienen un alto riesgo de enfermedad grave y muerte asociadas con la infección por SARS-CoV-2; por lo tanto, son una población objetivo importante para una vacuna COVID-19. Nuestros resultados sugieren que un esquema de vacunación de dosis única de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 en 5 x 1010 partículas virales es un régimen apropiado para adultos sanos. En comparación con la población más joven, encontramos que las personas mayores tienen una respuesta inmune significativamente más baja, pero una tolerabilidad más alta, a la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5. Por lo tanto, podría ser necesaria una dosis adicional para inducir una mejor respuesta inmune en la población de edad avanzada, y esto se evaluará en un ensayo de fase 2b.

Implicaciones de toda la evidencia disponible.

La evidencia de este estudio de fase 2 indica que la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 candidata tiene un buen perfil de seguridad, con solo eventos adversos leves y transitorios relacionados con la vacunación y sin eventos adversos graves. La inmunización de dosis única con la vacuna indujo un inicio rápido de respuestas inmunes en 14 días y respuestas inmunes humorales y celulares significativas en 28 días en la mayoría de los receptores. Estamos planeando un ensayo internacional multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado de efectividad de fase 3 para evaluar aún más la eficacia de la vacuna. Estamos en medio de una pandemia global de COVID-19; por lo tanto, compartir a tiempo los resultados de los ensayos clínicos con las vacunas candidatas es fundamental.

Resumen

Antecedentes Este es el primer ensayo controlado aleatorio para la evaluación de la inmunogenicidad y la seguridad de una vacuna COVID-19 vectorizada con adenovirus tipo 5 (Ad5) no replicante candidata, con el objetivo de determinar una dosis apropiada de la vacuna candidata para un estudio de eficacia.

Métodos Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2 de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 se realizó en un solo centro en Wuhan, China. Los adultos sanos de 18 años o más, que eran VIH negativos y sin coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo previo (SARS-CoV-2) fueron elegibles para participar y fueron asignados aleatoriamente para recibir la vacuna en una dosis de 1 × 1011 partículas virales por ml o 5 × 1010 partículas virales por ml, o placebo. Los investigadores asignaron a los participantes en una proporción de 2: 1: 1 para recibir una inyección intramuscular en el brazo. La lista de asignación al azar (tamaño de bloque 4) fue generada por un estadístico independiente. Los participantes, investigadores y personal que realizaban análisis de laboratorio fueron enmascarados para la asignación grupal. Los puntos finales primarios para la inmunogenicidad fueron los títulos medios geométricos (GMT) de las respuestas específicas de anticuerpos ELISA al dominio de unión al receptor (RBD) y las respuestas de anticuerpos neutralizantes en el día 28. El punto final primario para la evaluación de seguridad fue la incidencia de reacciones adversas dentro de los 14 días. Todos los participantes reclutados que recibieron al menos una dosis se incluyeron en los análisis primarios y de seguridad. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04341389.

Hallazgos

603 voluntarios fueron reclutados y seleccionados para su elegibilidad entre el 11 y el 16 de abril de 2020. 508 participantes elegibles (50% hombres; edad media 39 · 7 años, SD 12 · 5) aceptaron participar en el ensayo y fueron asignados al azar para recibir la vacuna (1 × 1011 partículas virales n = 253; 5 × 1010 partículas virales n = 129) o placebo (n = 126). En los grupos de dosis de partículas virales 1 × 1011 y 5 × 1010, los anticuerpos ELISA específicos para RBD alcanzaron un máximo de 656 · 5 (IC 95% 575 · 2–749 · 2) y 571 · 0 (467 · 6–697 · 3) , con tasas de seroconversión al 96% (IC 95% 93-98) y 97% (92-99), respectivamente, en el día 28. Ambas dosis de la vacuna indujeron respuestas de anticuerpos neutralizantes significativos al SARS-CoV-2 vivo, con GMT de 19 · 5 (IC 95% 16 · 8–22 · 7) y 18 · 3 (14 · 4–23 · 3) en participantes que recibieron 1 × 1011 y 5 × 1010 partículas virales, respectivamente. En 227 (90%, IC del 95% 85-93) de 253 y 113 (88%, 81-92) de 129 participantes en 1 × 1011 y 5 × 1010 se observaron respuestas específicas del ensayo de inmunospot ligado a la enzima interferón γ después de la vacunación. grupos de dosis de partículas virales, respectivamente. Las reacciones adversas solicitadas fueron reportadas por 183 (72%) de 253 y 96 (74%) de 129 participantes en los grupos de dosis de partículas virales 1 × 1011 y 5 × 1010, respectivamente. Se notificaron reacciones adversas graves por 24 (9%) participantes en el grupo de dosis de partículas virales 1 × 1011 y un participante (1%) en el grupo de dosis de partículas virales 5 × 1010. No se documentaron reacciones adversas graves.

Interpretación

La vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 en 5 x 1010 partículas virales es segura e indujo respuestas inmunes significativas en la mayoría de los receptores después de una única inmunización.

Financiamiento Programa nacional clave de I + D de China, Proyecto Nacional de Ciencia y Tecnología, y CanSino Biologics.

El trabajo

Feng-Cai Zhu,  et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial  The Lancet Published: July 20, 2020 DOI https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6

En https://bit.ly/3jt641M