Aprobación acelerada: relación entre el momento de inicio de las pruebas confirmatorias y la aprobación final

La vía de aprobación acelerada permite que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) apruebe medicamentos que demuestren un efecto en un criterio de valoración sustituto que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico. Luego de la aprobación acelerada, los fabricantes deben verificar el beneficio clínico en ensayos de confirmación. Los retrasos en la finalización del ensayo confirmatorio han dado lugar a propuestas para reformar la vía de aprobación acelerada.

Una propuesta requeriría el inicio de un ensayo confirmatorio antes de la aprobación acelerada. Un análisis de la FDA encontró una asociación entre el inicio previo a la aprobación y una finalización más rápida (a partir de la fecha de aprobación acelerada) de los ensayos confirmatorios para indicaciones oncológicas que finalmente recibieron la aprobación tradicional o fueron retiradas. Ampliamos el análisis de la FDA al incluir también indicaciones no oncológicas y evaluar si el inicio de la aprobación previa se asoció con una conversión más oportuna a la aprobación tradicional o la retirada.

Métodos: identificamos todas las indicaciones de aprobación acelerada entre el 1 de septiembre de 2002 y el 31 de diciembre de 2018, y sus resultados regulatorios (es decir, conversión a aprobación tradicional o retiro) para el 31 de diciembre de 2021. Para cada indicación, extrajimos los requisitos del ensayo confirmatorio y la finalización del objetivo (fechas de cartas de aprobación en Drugs@FDA). Vinculamos los requisitos del ensayo con la información correspondiente en ClinicalTrials.gov. Extrajimos la fecha en la que el primer participante se inscribió en el ensayo y notamos si esto ocurrió antes o después de la aprobación acelerada. La Junta de Revisión Institucional de Harvard Pilgrim Health Care determinó que el estudio estaba exento de revisión.

Utilizamos pruebas t para comparar proporciones de indicaciones que se convirtieron a la aprobación tradicional o se retiraron para indicaciones de medicamentos con y sin inicio de ensayo previo a la aprobación y que tuvieron un seguimiento de 3 o 5 años desde la aprobación acelerada o las fechas de finalización previstas antes de julio de 2021. Estas medidas están en línea con trabajos previos sobre ensayos confirmatorios que hacen explícita la duración de la exposición del paciente a medicamentos con beneficios inciertos, y evalúan el cumplimiento de los plazos acordados por los patrocinadores y la FDA. Un valor de p bilateral de 0,05 fue el umbral de significación estadística. También utilizamos métodos de Kaplan-Meier, con censura de los estudios que no se habían completado antes del 31 de diciembre de 2021, para evaluar la asociación entre el inicio del ensayo de aprobación preacelerada y los resultados regulatorios. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 17 (StataCorp).

Resultados: entre las 127 indicaciones de aprobación acelerada con requisitos de ensayos confirmatorios, 89 (70 %) tenían ensayos confirmatorios iniciados antes de la aprobación. Las indicaciones de aprobación acelerada con ensayos confirmatorios iniciados antes de la aprobación tuvieron mayores proporciones de conversión a aprobación tradicional o retiro a los 3 años (39,3 % [35/89] frente a 13,2 % [5/38]; P = 0,003) y 5 años (76,2 % [48/63] vs 26,9% [7/26]; p < 0,001) que las indicaciones que no tenían inicio de ensayo de aprobación preacelerada. Los resultados regulatorios dentro de los plazos previstos no fueron estadísticamente significativos entre las indicaciones con y sin el inicio del ensayo confirmatorio previo a la aprobación (42,0 % [34/81] frente a 23,8 % [5/21]; P = 0,13). En el análisis de Kaplan-Meier, las indicaciones con inicio de prueba previa a la aprobación tuvieron una conversión más rápida a la aprobación o retiro tradicional que aquellas sin (P < .001). Entre las indicaciones con ensayos de confirmación iniciados después de la aprobación, el inicio del ensayo tomó una mediana de 18,5 meses (RIC, 13-30 meses).

Discusión: las indicaciones con aprobación acelerada entre 2002 y 2018 que tenían ensayos de confirmación iniciados antes de la aprobación tuvieron una conversión más rápida a la aprobación o retiro tradicional que aquellas que no lo hicieron, lo que redujo la duración de la exposición del paciente a terapias con eficacia incierta. Sin embargo, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de resultados regulatorios dentro de los plazos previstos por el estado de inicio del ensayo previo a la aprobación. Es posible que los cronogramas previstos hayan tenido en cuenta otros factores que afectan la finalización del ensayo de confirmación y permitieron inicios retrasados. El hecho de que hubo un retraso sustancial entre la aprobación y el inicio del ensayo para las indicaciones sin el inicio del ensayo de aprobación preacelerada sugiere la necesidad de políticas que exijan ensayos de confirmación oportunos. Dichas políticas deben reducir el tiempo total para verificar el beneficio clínico sin demorar la aprobación acelerada.

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El artículo original:

Shahzad M, Naci H, Wagner AK. Association Between Preapproval Confirmatory Trial Initiation and Conversion to Traditional Approval or Withdrawal in the FDA Accelerated Approval Pathway. JAMA. Published online January 27, 2023. doi:10.1001/jama.2023.0625

Disponible en: http://bit.ly/3HJTj19