Asociación entre fármacos antiangiogénicos utilizados para el tratamiento del cáncer y disecciones o aneurismas arteriales
Se necesitan estudios poblacionales para confirmar y cuantificar el riesgo potencial de disecciones arteriales o aneurismas asociados con la recepción de fármacos antiangiogénicos. Sin embargo, los resultados de este estudio justifican el uso cauteloso de fármacos antiangiogénicos, cualquiera que sea su mecanismo, entre personas con riesgo de disecciones arteriales o aneurismas, como ya aconsejaron agencias canadienses y europeas. JAMA Oncol. 18 de marzo de 2021
Los medicamentos contra el cáncer que se dirigen a la angiogénesis actúan directamente sobre los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (inhibidores de VEGF) o procesos intracelulares mediados por VEGF (inhibidores de tirosina quinasa) o indirectamente a través de la señalización de VEGF aguas abajo dentro de procesos más amplios ( inhibidores de diana de rapamicina en células de mamífero e inhibidores de multiproteína quinasa ). Aunque el bloqueo de VEGF puede estar implicado en lesiones de la pared arterial, la literatura sobre la asociación entre fármacos antiangiogénicos y disecciones arteriales o aneurismas es escasa, y comprende solo unos pocos informes de casos y un estudio de farmacovigilancia realizado en Japón1. fármacos antiangiogénicos y disecciones o aneurismas que se producen en todas las arterias.
Métodos
En este estudio de farmacovigilancia, todos los casos de disección arterial o aneurisma desde el 18 de julio de 2005 hasta el 19 de enero de 2019, que estaban potencialmente asociados con la recepción de 14 medicamentos antiangiogénicos, se identificaron utilizando VigiBase, la base de datos centralizada de la Organización Mundial de la Salud de casos de reacciones adversas a medicamentos que son informadas espontáneamente a los sistemas nacionales de farmacovigilancia por pacientes y médicos (18408774 casos al 3 de enero de 2019). Según la ley de Jardé en Francia con respecto a la investigación con participantes humanos, este estudio no requirió revisión ética o consentimiento informado porque se utilizó una base de datos anonimizada existente.
La notificación desproporcionada se evaluó mediante 2 medidas, la tasa de notificación proporcional (PRR) y el componente de información bayesiana (IC), con todos los demás medicamentos contra el cáncer utilizados como grupo de referencia.2 Una señal de notificación desproporcionada se definió como una PRR con un 95 % IC límite inferior que excedió 1 o un IC con un intervalo de credibilidad del 95% (CrI) límite inferior que excedió 0. Los análisis se realizaron utilizando el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute). Los datos se analizaron del 8 de marzo al 10 de abril de 2019 y del 1 al 16 de septiembre de 2019.
Resultados
Entre 1521231 pacientes que experimentaron reacciones adversas a los medicamentos después de recibir medicamentos contra el cáncer, 217664 casos se asociaron potencialmente con la recepción de medicamentos antiangiogénicos. De ellos, 494 pacientes (mediana de edad, 67 años [rango intercuartílico, 59-73 años]; 253 mujeres [51,2%]) tenían disecciones arteriales o aneurismas (tabla). La mayoría de las reacciones adversas a los medicamentos (436 casos [88,3%]) fueron graves; 120 casos (24,3%) fueron mortales y 88 casos (17,8%) fueron potencialmente mortales. Las reacciones farmacológicas se asociaron con mayor frecuencia con la recepción de bevacizumab (222 casos [44,9%]), sunitinib (71 casos [14,4%]) y everolimus (55 casos [11,1%]). En general, la presencia de hipertensión se informó en 51 casos de reacciones adversas a medicamentos (10,3%); sin embargo, se informó hipertensión en sólo 2 de 57 casos (3,5%) que implicaban la recepción de inhibidores de rapamicina diana de mamíferos. Un total de 138 pacientes (27,9%) estaban recibiendo fármacos además de antiangiogénicos que pueden haber estado asociados con disecciones arteriales o aneurismas.
Se encontraron señales de notificación desproporcionada de disecciones arteriales o aneurismas entre todos los fármacos antiangiogénicos (PRR, 2,76 [IC 95%, 2,48-3,07]; IC, 1,14 [IC 95%, 0,99-1,25]) y entre 9 fármacos antiangiogénicos específicos: bevacizumab (PRR, 4,08 [IC del 95%, 3,54-4,70]; IC, 1,86 [IC del 95%, 1,63-2,02]), ramucirumab (PRR, 3,34 [IC del 95%, 1,89-5,90]; IC, 1,60 [IC del 95%, , 0,63-2,27]), sunitinib (PRR, 2,38 [IC del 95%, 1,87-3,01]; IC, 1,20 [IC del 95%, 0,80-1,48]), pazopanib (PRR, 1,57 [IC del 95%, 1,11-2,23] ; IC, 0,63 [95% CrI, 0,04-1,05]), axitinib (PRR, 2,52 [95% IC, 1,51-4,19]; IC, 1,26 [95% CrI, 0,39-1,86]), nintedanib (PRR, 2,08 [ IC del 95%, 1,27-3,40]; IC, 1,00 [IC del 95%, 0,16-1,58]), lenvatinib (PRR, 4,17 [IC del 95%, 2,30-7,56]; IC, 1,87 [IC del 95%, 0,84-2,56] ), everolimus (PRR, 1,61 [IC del 95%, 1,23-2,11]; IC, 0,66 [IC del 95%, 0,21-0,98]) y cabozantinib (PRR, 2,25 [IC del 95%, 1,24-4,07]; IC, 1,09 [95% CrI, 0,06-1,78]) (Figura).
Al centrarse en disecciones o aneurismas aórticos y cerebrales localizados, también se encontraron señales de notificación desproporcionada para los inhibidores de VEGF (para aórticos, PRR, 4,16 [IC 95%, 3,36-5,16]; IC, 1,83 [IC 95%, 1,50-2,06] y para cerebrales, PRR, 3,63 [95% CI, 2,88-4,58]; IC, 1,66 [95% CrI, 1,30-1,92]) e inhibidores de tirosina quinasa (para aórticos, PRR, 2,67 [95% CI, 2,13-3,35] ; IC, 1,26 [95% CrI, 0,91-1,51] y para cerebral, PRR, 1,51 [95% IC, 1,13-2,03]; IC, 0,54 [95% CrI, 0,07-0,88]) y para 3 fármacos antiangiogénicos específicos: bevacizumab (para aórtica, PRR, 5,05 [IC 95%, 4,05-6,29]; IC, 2,10 [IC 95%, 1,76-2,34] y para cerebral, PRR, 3,76 [IC 95%, 2,92-4,84]; IC, 1,74 [95% CrI, 1,34-2,03]), sunitinib (para aórtica, PRR, 3,81 [95% IC, 2,76-5,25]; IC, 1,81 [95% CrI, 1,28-2,18] y para cerebral, PRR, 1,89 [95% IC, 1,19-2,99]; IC, 0,86 [ 95% CrI, 0.09-1.40]) y axitinib (para aórtica, PRR, 3.27 [95% CI, 1.55-6.89]; IC, 1.49 [95% CrI, 0.19-2.35] y para cerebral, PRR, 2.52 [95 % IC, 1,04-6,08]; IC, 1,14 [95% CrI, -0,42 a 2,12]). Para otros inhibidores de VEGF e inhibidores de tirosina quinasa, se encontraron señales de notificación desproporcionada solo para disecciones o aneurismas aórticos o cerebrales localizados.
Discusión
Los resultados de este estudio de farmacovigilancia proporcionan información adicional a través de la detección de nuevas señales de lesiones de la pared arterial asociadas con la recepción de fármacos antiangiogénicos (p. Ej., Everolimus, cabozantinib y localización cerebral). El bloqueo del factor de crecimiento del endotelio vascular puede producir condiciones que favorezcan las disecciones arteriales o aneurismas, en particular la hipertensión, a través de la inhibición de la síntesis de óxido nítrico y la rarefacción de los capilares tisulares3.Aunque la asociación con la hipertensión no fue cuantificable, la presencia de hipertensión se informó en un 10,3% de los casos de reacciones adversas a los medicamentos, con la excepción de los casos tratados con inhibidores de diana de rapamicina en células de mamífero (3,5%); este hallazgo es consistente con la acción antiangiogénica de estos inhibidores, que es inducida indirectamente por VEGF. Los fármacos antiangiogénicos también pueden producir lesiones de la pared arterial a través de la alteración de la matriz extracelular por (1) la rarefacción de los vasa vasorum que alteran el suministro de sangre de la pared de los vasos y pueden iniciar una ruptura aguda y (2) la sobreexpresión de enzimas de degradación (es decir, elastina y colágeno) que pueden debilitan la estructura de la matriz4,5. Además, debido a que el VEGF es un factor de crecimiento, su bloqueo puede inducir el envejecimiento vascular.
Una fortaleza de este estudio es el uso combinado de 2 métodos complementarios de desproporcionalidad con una consistencia del 89% entre PRR e IC. El subregistro es una limitación intrínseca de la investigación realizada con datos de farmacovigilancia; sin embargo, es poco probable que exista un sesgo de notoriedad en las reacciones adversas a los medicamentos examinadas porque, por lo general, no se reconocen en la literatura. Además, el uso de todos los medicamentos contra el cáncer como grupo de referencia debería haber minimizado cualquier posible sesgo de indicación, incluso si las diferencias en los tipos de cáncer y las características de los pacientes explicaron parcialmente las discrepancias encontradas entre los medicamentos antiangiogénicos de la misma clase (p. Ej., Bevacizumab y aflibercept). Es poco probable que estos resultados se expliquen por fármacos competidores (p. Ej., Corticosteroides o fluoroquinolonas) 6; sólo el 27,9% de los pacientes recibieron al mismo tiempo medicamentos que pueden haber estado asociados con disecciones arteriales o aneurismas, y esos medicamentos fueron principalmente medicamentos contra el cáncer. No obstante, no se puede excluir el papel potencial de otros factores de riesgo, como el tabaquismo o la hipertensión no controlada.
Se necesitan estudios poblacionales para confirmar y cuantificar el riesgo potencial de disecciones arteriales o aneurismas asociados con la recepción de fármacos antiangiogénicos. Sin embargo, los resultados de este estudio justifican el uso cauteloso de fármacos antiangiogénicos, cualquiera que sea su mecanismo, entre personas con riesgo de disecciones arteriales o aneurismas, como ya aconsejaron agencias canadienses y europeas.7
La carta de investigación
Guyon J, Gouverneur A, Maumus-Robert S, et al. Association Between Antiangiogenic Drugs Used for Cancer Treatment and Artery Dissections or Aneurysms. JAMA Oncol. Published online March 18, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.0210