Autorización de uso de emergencia de las vacunas Covid: consideraciones de seguimiento de seguridad y eficacia
Reconociendo la gravedad de la emergencia de salud pública actual y la importancia de hacer que una vacuna esté disponible lo antes posible, creemos que una mediana de seguimiento de 2 meses después de la finalización del régimen de vacuna proporcionará los datos de seguridad y eficacia necesarios para respaldar la distribución de una vacuna en investigación bajo una AUE. La reducción de este seguimiento mínimo podría destruir la credibilidad científica de la decisión de autorizar cualquier vacuna para su uso bajo una autorización de uso de emergencia (AUE) . N Engl J Med, 5 de noviembre de 2020
La confianza en cualquier vacuna Covid-19 que esté disponible bajo una autorización de uso de emergencia (AUE) dependerá del rigor de los criterios clínicos, incluida la duración del seguimiento, utilizados para evaluarla. La guía publicada recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) recomienda que los datos de los estudios de fase 3 para respaldar un AUE (que puede resultar de un análisis intermedio especificado por el protocolo) incluyan una duración mediana de seguimiento de al menos 2 meses después de la finalización del régimen de vacunación completo. 1 Esta recomendación toma en consideración la probable administración rápida de una vacuna a millones de estadounidenses por lo demás sanos y potencialmente a miles de millones más de personas en todo el mundo.
Un AUE permite el uso de productos médicos no aprobados (o usos no aprobados de productos médicos aprobados) para diagnosticar, tratar o prevenir enfermedades o afecciones graves o potencialmente mortales causadas por agentes amenazantes, como Covid-19, en respuesta a una declaración de emergencia de salud pública para la cual no existen alternativas adecuadas, aprobadas y disponibles. Para emitir un AUE, la FDA debe determinar, entre otras cosas, que los beneficios conocidos y potenciales de un producto superan sus riesgos conocidos y potenciales y que el producto puede ser eficaz para prevenir, diagnosticar o tratar casos graves o enfermedades potencialmente mortales o afecciones causadas por el agente o agentes identificados en la declaración AUE. No se puede hacer una determinación favorable del riesgo-beneficio para las vacunas que podrían tener solo un beneficio modesto 2 para los que no hay datos suficientes para evaluar el perfil de seguridad. Está en juego la confianza del público en la respuesta de Estados Unidos a la pandemia, en las vacunas Covid-19 y en las vacunas en general, todos los cuales son esenciales para lograr los resultados de salud pública deseados.
El uso de una vacuna en investigación bajo un AUE no estaría sujeto a los requisitos habituales de consentimiento informado para las investigaciones clínicas; no obstante, a los receptores de la vacuna se les proporcionará una hoja informativa que describa la naturaleza de investigación del producto, los beneficios y riesgos conocidos y potenciales, las alternativas disponibles y la opción de rechazar la vacunación. Para minimizar el riesgo de que el uso de una vacuna bajo un AUE interfiera con la evaluación a largo plazo de la seguridad y eficacia en los ensayos en curso, será esencial continuar recopilando datos sobre la vacuna incluso después de que esté disponible bajo el AUE. El seguimiento continuo de los participantes de los ensayos clínicos para refinar aún más las estimaciones de eficacia, evaluar más a fondo el potencial de aumento de la enfermedad y disminución de la inmunidad, y obtener un seguimiento activo adicional de seguridad será esencial para garantizar la confianza del público en una vacuna ampliamente administrada. La calidad de los datos disponibles para informar la evaluación continua de los beneficios y riesgos de una vacuna dependerá de la capacidad de continuar evaluando la vacuna contra un comparador de placebo en los ensayos clínicos durante el mayor tiempo posible. Además, la evaluación de otras vacunas potencialmente superiores dependerá de la capacidad de continuar manteniendo controles de placebo en los ensayos en curso. Por lo tanto, la emisión de un AUE no debería, en sí mismo, requerir el desenmascaramiento de un ensayo de vacuna Covid-19 y la vacunación inmediata de los receptores de placebo, ya que hacerlo puede poner en peligro la aprobación de estos productos.
Al establecer los criterios para los AUE, los reguladores determinan la cantidad de datos que podrían respaldar una evaluación de riesgo-beneficio positiva, brindando a las personas que desean recibir una vacuna en investigación la oportunidad de obtener ese beneficio al tiempo que brindan confianza en que es poco probable que una vacuna cause un daño neto cuando se usa de esta manera.
Desde una perspectiva de seguridad, una mediana de seguimiento de 2 meses (lo que significa que al menos la mitad de los receptores de la vacuna en los ensayos clínicos tienen al menos 2 meses de seguimiento) después de completar el régimen de vacunación completo permitirá la identificación de posibles eventos adversos que no fueron evidentes en el período inmediatamente posterior a la vacunación y también proporcionarán una mayor confianza en su ausencia, si no se observa ninguna. Los eventos adversos considerados plausiblemente relacionados con la vacunación generalmente comienzan dentro de las 6 semanas posteriores a la recepción de la vacuna.3 Dos meses de seguimiento proporcionarán tiempo para que se observen y evalúen los posibles eventos adversos mediados por el sistema inmunitario que comenzaron dentro de este período de 6 semanas. En particular, para respaldar la licencia de una vacuna, la FDA generalmente requiere al menos 6 meses de seguimiento de seguridad para eventos adversos graves y otros eventos adversos atendidos médicamente en un número suficiente de vacunados. Dado que algunas vacunas que se están evaluando para prevenir el Covid-19 se basan en tecnologías no utilizadas anteriormente en vacunas autorizadas, se podrían argumentar a favor de un seguimiento de seguridad más prolongado para respaldar una AUE. Sin embargo, se justifica un período de seguimiento medio de al menos 2 meses después de la dosis final de la vacuna, por la amplia experiencia histórica con eventos adversos después de la vacunación, la necesidad de una vacuna para abordar la pandemia actual y la magnitud de la efectividad de la vacuna que ser requerido para respaldar un perfil de riesgo-beneficio favorable para el uso de una vacuna Covid-19 bajo una AUE.
Desde la perspectiva de la eficacia de la vacuna, será importante tener datos para evaluar si la protección mediada por respuestas tempranas (por ejemplo, la presencia de anticuerpos IgM e IgG, que alcanzan su punto máximo en las 2 a 4 semanas posteriores a la vacunación o antes) ha comenzado a disminuir. Esta evaluación es particularmente relevante para las vacunas contra el coronavirus, porque la inmunidad natural a la infección por coronavirus es relativamente de corta duración.4 Aunque 2 meses de seguimiento no son suficientes para evaluar completamente la duración de la protección de la vacuna, la disminución sustancial de las respuestas protectoras podría comenzar a convertirse en aparente en el segundo mes. Por lo tanto, una mediana de 2 meses es el período de seguimiento más corto requerido para lograr cierta confianza en que es probable que cualquier protección contra Covid-19 sea más que muy breve. La Organización Mundial de la Salud propuso recientemente un borrador de pautas que requieren 3 meses de datos de seguimiento de eficacia antes de que una vacuna pueda ser considerada para su Lista de Uso de Emergencia.
Para respaldar la aprobación de la FDA, la mayoría de los ensayos clínicos de vacunas incluyen un seguimiento sustancialmente más prolongado de los participantes del ensayo para rastrear tanto la seguridad como la eficacia. Por ejemplo, para las vacunas contra el herpes zóster, los participantes en los ensayos clínicos de Shingrix fueron seguidos durante una mediana de 3,1 años en un estudio y 3,9 años en otro, y los participantes en los ensayos clínicos de Zostavax fueron seguidos durante una mediana de 1,3 años en un estudio y 3,1 años en otro.
Reconociendo la gravedad de la emergencia de salud pública actual y la importancia de hacer que una vacuna esté disponible lo antes posible, creemos que una mediana de seguimiento de 2 meses después de la finalización del régimen de vacuna proporcionará los datos de seguridad y eficacia necesarios para respaldar la distribución de una vacuna en investigación bajo una AUE. La reducción de este seguimiento mínimo podría destruir la credibilidad científica de la decisión de autorizar cualquier vacuna para su uso bajo una AUE en los Estados Unidos. Se espera que las condiciones apropiadas para la emisión de AUE para las vacunas Covid-19 sean discutidas más a fondo en la reunión del 22 de octubre de 2020 del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA.
El artículo
Philip R. Krause., and Marion F. Gruber Emergency Use Authorization of Covid Vaccines — Safety and Efficacy Follow-up Considerations N Engl J Med November 5, 2020 383:e107 DOI: 10.1056/NEJMp2031373