Avance en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente
La FDA aprobó el pretomanid, que administrado durante sesis meses en combinación con linezolida y bedaquilina logró curación en el 89% de casos de tuberculosis multirresistente. Los efectos adversos pueden limitar en algunos casos el tratamiento. The Lancet Respiratory Diseases, 10 de octubre de 2019
El 14 de agosto de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el medicamento pretomanid para usarse en combinación con bedaquilina y linezolid para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos. Desarrollado por la organización sin fines de lucro, TB Alliance, se ha demostrado que la pretomanida aumenta el éxito del tratamiento en la tuberculosis multirresistente y ampliamente resistente a los medicamentos.
Se realizó un ensayo abierto para evaluar la seguridad y la eficacia de una combinación de bedaquilina, pretomanida y linezolid. El ensayo de Nix-TB incluyó a 109 participantes con tuberculosis pulmonar multirresistente o ampliamente resistente a los medicamentos en Sudáfrica desde 2015 a 2017. El objetivo primario fue la incidencia de falla bacteriológica, recaída o falla clínica hasta 6 meses después de terminar el tratamiento. Se observaron resultados favorables en 95 (89%) de los pacientes.
"Pretomanid tiene un mecanismo de acción distinto de otros fármacos utilizados para tratar la tuberculosis y no se ve afectado por mutaciones bacterianas que confieren resistencia a otros fármacos antituberculosos, por lo que es igualmente eficaz contra la tuberculosis multirresistente y ampliamente resistente a los fármacos como lo es contra la tuberculosis totalmente "fármaco susceptible", dice Eric Nuermberger (Universidad John Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.). Como resultado, los pacientes experimentan beneficios sustanciales cuando reciben este régimen, que es un régimen de tres medicamentos completamente oral que muestra una alta tasa de curación con solo 6 meses de tratamiento. “Esto contrasta con los regímenes existentes para la tuberculosis multirresistente y ampliamente resistente a los medicamentos, que comprende de 4 a 8 medicamentos, incluido un agente inyectable, que se administran típicamente durante 18 a 24 meses o durante 9 meses (si no hay resistencia adicional) ", dice Nuermberger.
Sin embargo, la pretomanida tiene algunos efectos secundarios. "El alargamiento del intervalo QTc para pretomanid y bedaquilina y mielosupresión para linezolid son los principales efectos secundarios", señala Hairong Huang (Beijing Chest Hospital, Beijing, China). Los participantes con un intervalo QTc de más de 500 ms fueron excluidos del ensayo Nix-TB. Se observó anemia en el 37% (n = 40) y neutropenia en el 4% (n = 4) de los pacientes en el ensayo de Nix-TB. Debido a que estos efectos secundarios son problemas de seguridad, puede ser necesario considerar la interrupción del medicamento. En el ensayo de Nix-TB, todo el régimen se interrumpió temporalmente en 20 pacientes debido a eventos adversos. Linezolid fue responsable de la mayoría de los eventos adversos y tuvo que suspenderse permanentemente en 33 pacientes en el ensayo. La neuropatía periférica fue la razón más común para descontinuar el linezolid.
Neurmberger agrega además que algunos pacientes que reciben pretomanida en combinación con otros medicamentos han experimentado elevaciones en las enzimas hepáticas y, en casos raros, insuficiencia hepática fulminante. Sin embargo, advierte que, al igual que con los regímenes actuales de tuberculosis de primera línea, no siempre está claro qué fármaco está causando la toxicidad cuando los pacientes reciben múltiples fármacos. En el ensayo Nix-TB, se produjeron elevaciones por 3–4 en las concentraciones de transaminasas en el 6% (n = 7) de los pacientes.
Sorprendentemente, la pretomanida es solo el tercer medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la tuberculosis en los últimos 40 años. El desarrollo de medicamentos contra la tuberculosis ha sido descuidado por las compañías farmacéuticas debido a los incentivos financieros inadecuados y las dificultades asociadas con la realización de la investigación de la tuberculosis. “La tuberculosis M es un patógeno de nivel 3 de bioseguridad que requiere laboratorios especializados para la investigación y su crecimiento es muy lento. Los pacientes se encuentran principalmente en áreas del mundo con poca infraestructura bien desarrollada para ensayos clínicos y carecemos de un buen biomarcador que pueda usarse para determinar más rápidamente si un nuevo medicamento o combinación de medicamentos es efectivo ”, afirma Neurmberger. Además, explica que los ensayos de fase 3 requieren miles de pacientes y tardan de 3 a 5 años en completarse.
Debido a las complejidades inherentes de la investigación de drogas contra la tuberculosis, la aprobación de pretomanid puede considerarse un gran éxito para el proceso de aprobación de la ruta limitada de población para medicamentos antibacterianos y antimicóticos (LPAD). La vía LPAD presenta un programa de desarrollo clínico simplificado para aprobar tratamientos para infecciones graves en poblaciones desatendidas y limitadas. El desarrollo de medicamentos contra la tuberculosis califica bajo este programa porque el número absoluto total de pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos es pequeño y existe una necesidad insatisfecha de medicamentos disponibles para tratar esta infección grave y potencialmente mortal.
Además, los investigadores probaron el nuevo agente como parte de una combinación en lugar de hacerlo solo. “El paradigma de probar drogas como combinaciones es muy atractivo. Estudios como este no solo pueden definir parámetros de seguridad, sino que también nos enseñan cómo podríamos usar drogas ”, dice Eric Rubin (Universidad de Harvard, Cambridge, MA, EE. UU.).
Los investigadores son optimistas sobre la eficacia de pretomanid, y también sobre su disponibilidad y accesibilidad. "El estado sin fines de lucro de pretomanid será beneficioso en la distribución de la droga, especialmente en países de alta carga, que son países de ingresos bajos y medios ", dice Huang. Aunque hasta ahora es prometedor, se necesita más experiencia clínica con el medicamento para determinar su efecto general sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente.
La nota original:
Ammara Mushtaq. Breakthrough in the treatment of drug-resistant tuberculosis. The Lancet Respiratory Diseases, Published:October 10, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30376-5.
Disponible en: http://bit.ly/2MfdzLo