Cabozantinib más atezolizumab vs sorafenib para el carcinoma hepatocelular avanzado

Resumen

Antecedentes: El objetivo del ensayo COSMIC-312 fue evaluar cabozantinib más atezolizumab versus sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado no tratado previamente. En el análisis inicial, cabozantinib más atezolizumab prolongaron significativamente la supervivencia libre de progresión frente a sorafenib. Aquí, informamos el análisis de supervivencia general final planificado previamente y los resultados actualizados de seguridad y eficacia luego de un seguimiento más prolongado.

Métodos: COSMIC-312 fue un estudio de fase 3, abierto y aleatorizado, realizado en 178 centros de 32 países. Fueron elegibles los pacientes de 18 años o más con carcinoma hepatocelular avanzado no tratado previamente. Los pacientes deben haber tenido una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) y una función adecuada de la médula y los órganos, incluida la función hepática de clase A de Child-Pugh; aquellos con carcinoma fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular combinado no eran elegibles. Los pacientes fueron asignados al azar (2:1:1) mediante un sistema de respuesta interactivo basado en la web a una combinación de cabozantinib oral 40 mg una vez al día más atezolizumab intravenoso 1200 mg cada 3 semanas, sorafenib oral 400 mg dos veces al día o agente único oral. cabozantinib 60 mg una vez al día. La aleatorización se estratificó por etiología de la enfermedad, región geográfica y presencia de enfermedad extrahepática o invasión macrovascular. Los objetivos primarios duales fueron para cabozantinib más atezolizumab versus sorafenib: supervivencia libre de progresión según RECIST 1.1, según lo evaluado por un comité de radiología independiente ciego, en los primeros 372 pacientes asignados al azar (informados previamente) y supervivencia general en todos los pacientes asignados al azar a cabozantinib más atezolizumab o sorafenib. El criterio de valoración secundario fue la supervivencia libre de progresión en todos los pacientes asignados aleatoriamente a cabozantinib versus sorafenib. Se presentan los resultados de todos los pacientes asignados al azar, incluida la supervivencia general final. La seguridad se evaluó en todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03755791.

Resultados: Entre el 7 de diciembre de 2018 y el 27 de agosto de 2020, 432 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento combinado, 217 a sorafenib y 188 a cabozantinib como agente único, y se incluyeron en todos los análisis de eficacia. 704 (84%) pacientes eran hombres y 133 (16%) eran mujeres. 824 de estos pacientes recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y fueron incluidos en la población de seguridad. La mediana de seguimiento fue de 22,1 meses (RIQ 19,3–24,8). La mediana de supervivencia general fue de 16,5 meses (IC 96%: 14,5–18,7) para el grupo de tratamiento combinado y de 15,5 meses (12,2–20,0) para el grupo de sorafenib (cociente de riesgo [HR] 0 ·98 [0,78–1,24]; rango logarítmico estratificado p=0,87). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,9 meses (IC 99%: 5,7–8,2) para el grupo de tratamiento combinado, 4,3 meses (2,9–6,1) para el grupo de sorafenib y 5,8 meses (IC 99% 5,4–8,2) para el grupo de cabozantinib como agente único (HR 0,74 [0,56–0,97] para el tratamiento combinado frente a sorafenib; HR 0,78 [IC 99% 0, 56–1·09], p=0·05, para cabozantinib como agente único frente a sorafenib). Se produjeron eventos adversos de grado 3 o 4 en 281 (66%) de 429 pacientes en el grupo de tratamiento combinado, 100 (48%) de 207 pacientes en el grupo de sorafenib y 108 (57%) de 188 pacientes en el grupo de cabozantinib como agente único. grupo; los más comunes fueron hipertensión (37 [9%] frente a 17 [8%] frente a 23 [12%]), eritrodisestesia palmar-plantar (36 [8%] frente a 18 [9%] frente a 16 [9%]), aspartato la aminotransferasa aumentó (42 [10 %] frente a ocho [4 %] frente a 17 [9 %]) y la alanina aminotransferasa aumentó (40 [9 %] frente a seis [3 %] frente a 13 [7 %]). Se produjeron eventos adversos graves en 223 (52%) pacientes en el grupo de tratamiento combinado, 84 (41%) pacientes en el grupo de sorafenib y 87 (46%) pacientes en el grupo de cabozantinib como agente único. Se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en seis (1%) pacientes en el grupo de tratamiento combinado (encefalopatía, insuficiencia hepática, lesión hepática inducida por fármacos, hemorragia por várices esofágicas, síndrome de disfunción multiorgánica y síndrome de lisis tumoral), uno (<1%) en el grupo de sorafenib (deterioro de la salud física general) y cuatro (2%) en el grupo de cabozantinib como agente único (astenia, hemorragia gastrointestinal, sepsis y perforación gástrica).

Interpretación: Cabozantinib más atezolizumab de primera línea no mejoró la supervivencia general frente a sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Se mantuvo el beneficio de supervivencia libre de progresión de la combinación frente a sorafenib, sin nuevas señales de seguridad.

Fondos: Exelixis e Ipsen.

El artículo original:

Yau T, Kaseb A, Cheng AL, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): final results of a randomised phase 3 study. The Lancet Gastroenterology & Herpatology February 13, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00454-5.

Disponible en: https://n9.cl/a0w1b