Cáncer hematológico después de la terapia génica para la adrenoleucodistrofia cerebral

Resumen

Antecedentes: La terapia génica con eli-cel, que consiste en células CD34+ autólogas transducidas con un vector lentiviral que contiene ADN complementario ABCD1 (Lenti-D), ha demostrado eficacia en estudios clínicos para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia cerebral. Sin embargo, el riesgo de oncogénesis con eli-cel no está claro.

Métodos: Realizamos análisis del sitio de integración, estudios genéticos, citometría de flujo y estudios morfológicos en muestras de sangre periférica y médula ósea de pacientes que recibieron terapia con eli-cel en dos estudios de fase 2-3 completados (ALD-102 y ALD-104) y un estudio de seguimiento en curso (LTF-304) que involucra a los pacientes de ALD-102 y ALD-104.

Resultados: Se desarrolló cáncer hematológico en 7 de 67 pacientes después de recibir eli-cel (1 de 32 pacientes en el estudio ALD-102 y 6 de 35 pacientes en el estudio ALD-104): síndrome mielodisplásico (SMD) con displasia unilineal en 2 pacientes a los 14 y 26 meses; SMD con exceso de blastos en 3 pacientes a los 28, 42 y 92 meses; SMD en 1 paciente a los 36 meses; y leucemia mieloide aguda (LMA) en 1 paciente a los 57 meses. En los 6 pacientes con datos disponibles, los clones predominantes contenían inserciones de vector lentiviral en múltiples loci, incluso en MECOM–EVI1 (proteína del complejo SMD y EVI1 EVI1 [sitio de integración del virus ecotrópico 1], en 5 pacientes) o PRDM16 (proteína de dedo de zinc de dominio regulador positivo 16, en 1 paciente). Varios pacientes presentaron citopenias y la mayoría presentó inserciones de vector en múltiples genes dentro del mismo clon; 6 de los 7 pacientes también presentaron mutaciones somáticas (KRAS, NRAS, WT1, CDKN2A o CDKN2B, o RUNX1), y 1 de los 7 pacientes presentó monosomía 7. De los 5 pacientes con SMD con exceso de blastos o SMD con displasia unilinaje que se sometieron a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), 4 pacientes permanecen libres de SMD sin recurrencia de síntomas de adrenoleucodistrofia cerebral, y 1 paciente murió por presunta enfermedad de injerto contra huésped 20 meses después del TCMH (49 meses después de recibir eli-cel). El paciente con LMA está vivo y tuvo quimerismo completo del donante después del TCMH; el paciente con el caso más reciente de SMD está vivo y a la espera del TCMH.

Conclusiones: Se desarrolló cáncer hematológico en un subgrupo de pacientes que fueron tratados con eli-cel; los casos están asociados con inserciones de vectores clonales dentro de oncogenes y evolución clonal con adquisición de defectos genéticos somáticos. (Financiado por Bluebird Bio; números de ClinicalTrials.gov ALD-102, ALD-104 y LTF-304, NCT01896102, NCT03852498 y NCT02698579, respectivamente).

El artículo original:

Christine N. Duncan, Jacob R. Bledsoe, Bartosz Grzywacz, et al. Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2024;391:1287-1301.

Disponible en: https://n9.cl/jooc3k