Cladribina en esclerosis múltiple: Informe de Posicionamiento Terapéutico

AEMPS, 19 de junio de 2018 A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, un número importante de pacientes continúa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticas disponibles, es indispensable conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

AEMPS, 19 de junio de 2018

INTRODUCCIÓN

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica e inflamatoria en la que se produce desmielinización focal el sistema nervioso central (SNC) (1). Su etiología no es bien conocida, aunque se piensa que existe una base autoinmune, con participación de la inmunidad celular y humoral, desencadenada por un estímulo desconocido en un sujeto genéticamente predispuesto.

Clásicamente, se han descrito cuatro tipos diferentes de EM (2) según la evolución de la enfermedad: esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR), esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP), esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) y progresiva recurrente (EMPR). Sin embargo, desde un punto de vista terapéutico, en la actualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sin actividad (episodios agudos de disfunción neurológica, y/o aparición de nuevas lesiones o captación de contraste y/o progresión). En este contexto, la esclerosis múltiple recurrente (EMR) englobaría formas EMRR y EMSP con brotes.

La EM es una enfermedad frecuente que afecta a más de 2,5 millones de personas a nivel mundial, y es la causa más frecuente de discapacidad no traumática en adultos jóvenes y de mediana edad y también una enfermedad capaz de reducir significativamente la esperanza de vida, junto con una afectación importante de la calidad de vida del paciente (3). Habitualmente, la EM aparece en la segunda o tercera década de la vida, siendo la edad media de aparición alrededor de los 30 años y apareciendo más frecuentemente en mujeres que en hombres. En España, la prevalencia se sitúa en los 100-125 casos por cada 100.000 habitantes (3,4).

El manejo terapéutico de la EM incluye tanto la búsqueda del control de su actividad, de sus brotes clínicos y la modificación del curso de la enfermedad, como el tratamiento sintomático de las complicaciones/secuelas.

En la actualidad, se encuentran autorizados en la Unión Europea varios fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), entre los que se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones [β-IFN], peg-interferón beta-1a [PegIFN-β-1a] acetato de glatirámero) (5-9), anticuerpos monoclonales (antagonistas de la alfa-4-beta integrina[natalizumab] y anti-CD52 [alemtuzumab) (10, 11), agentes inmunosupresores y citotóxicos. Entre las terapias orales se encuentran fingolimod (análogo de esfingosina (12), teriflunomida (inhibidor de la síntesis “de novo” de pirimidinas) y dimetilfumarato (derivado del ácido fumárico que activa la vía de transcripción del factor nuclear 2) (13,14).

En España, entre los diferentes tratamientos disponibles, el Documento del Grupo de Consenso de la Sociedad Española de Neurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple (15) recomienda utilizar las siguientes opciones en el tratamiento inicial de la EMRR: β-INF y su forma pegilada, acetato de glatirámero, teriflunomida y dimetilfumarato. En aquellos casos de evolución rápida y agresiva, natalizumab, o fingolimod son considerados alternativas de tratamiento.

Para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con inmunomoduladores, continúan presentando brotes y actividad lesional (evidenciada con técnicas de neuroimagen), están indicados natalizumab o fingolimod, según factores dependientes del paciente, como la gravedad clínica, las comorbilidades u otros o en aquellos pacientes con formas muy graves de inicio. Alemtuzumab se suele reservar para pacientes no candidatos a natalizumab o fingolimod. En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado para tratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran en desuso.

A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, un número importante de pacientes continúa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticas disponibles, es indispensable conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

CLADRIBINA (MAVENCLAD ® ) (16,17)

Cladribina está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente muy activa, definida mediante características clínicas o de imagen. La dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de peso corporal a lo largo de dos años, administrados en forma de un curso de tratamiento de 1,75 mg/kg por año. Cada curso de tratamiento consiste en dos semanas de tratamiento, una al inicio del primer mes y otra al inicio del segundo mes del año de tratamiento respectivo. Cada semana de tratamiento consiste en cuatro o cinco días en los que el paciente recibe 10 mg o 20 mg (uno o dos comprimidos) como dosis diaria única, dependiendo del peso corporal.

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Farmacología (16, 17)

La cladribina es un profármaco, análogo nucleósido de la desoxiadenosina. El principal mecanismo de acción es la inductión de la apoptosis del Cd-ATP, ejerciendo acciones directas e indirectas sobre la síntesis de DNA y la función mitocondrial. El mecanismo mediante el que la cladribina ejerce sus efectos terapéuticos en la EM no está completamente esclarecido, pero se cree que su efecto predominante sobre los linfocitos B y T interrumpe la cascada de eventos inmunitarios centrales en la EM.

Con respecto a interacciones con potencial relevancia clínica, la principal fuente de interacción en la absorción de cladribina sería la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP o ABCG2), cuya inhibición en el tubo digestivo puede aumentar su biodisponibilidad oral y la exposición sistémica de la cladribina. Se desconoce si cladribina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por lo que las usuarias de estos medicamentos deben añadir un método de barrera durante el tratamiento con cladribina y al menos hasta 4 semanas después de la última dosis de cada año de tratamiento.

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CONCLUSIÓN

Cladribina ha demostrado una eficacia superior a placebo, con una reducción del 57,6% en la TAB (variable principal) y reducción de 47% en el riesgo de progresión a discapacidad mantenida (6 meses, análisis a posteriori) en pacientes con EMR. En la actualidad no se disponen de datos de comparaciones directas con otros tratamientos activos. Sin embargo, la magnitud del efecto frente a placebo parece acercarse a la de otras alterativas indicadas en EM activa (reducción TAB >50%).

Aunque los resultados del estudio de extensión sugieren que los efectos se mantienen y que no se espera beneficio añadido con el tratamiento en los años 3 y 4, dada la naturaleza exploratoria del estudio habrá que analizar periódicamente si estos datos se confirman en la práctica clínica habitual. Con respecto al perfil de seguridad observado, es cualitativamente similar al de otros agentes indicados en EM activa, con linfopenias e infecciones como efectos adversos más frecuentes. No puede descartarse el riesgo potencial de LMP, ya que aunque no ha habido ningún caso para el uso de cladribina en EM, si se ha descrito para la molécula en otras indicaciones y también en otros medicamentos para la EM. Por tanto, debe realizarse una resonancia magnética basal antes de iniciar el tratamiento con cladribina, como ya se hace con otros fármacos en esta indicación. Aunque los datos no son concluyentes, por el momento no se descarta el riesgo potencial de neoplasias secundarias; su estudio forma parte del seguimiento post-comercialización de este fármaco.

Por ello, en base a su perfil de eficacia y seguridad, y a su nuevo mecanismo de acción, cladribina debe considerarse una nueva opción de tratamiento en pacientes con EMR con enfermedad muy activa (definida por criterios clínicos y/o radiológicos) que no respondan a al menos un tratamiento modificador de la enfermedad y en los que se considere que un cambio entre los medicamentos estándar de primera línea no sea lo más adecuado debido al grado de actividad y gravedad de la enfermedad, co-morbilidades u otros factores. Así, podría considerarse el uso de cladribina como alternativa a otros fármacos de segunda línea como natalizumab, o fingolimod (o alemtuzumab, si procede), teniendo en cuenta tanto su perfil de eficacia como las consideraciones previas sobre su perfil de seguridad en la elección del tratamiento.

En los casos excepcionales de pacientes con una enfermedad de curso rápido y agresivo, definido en base a criterios clínicos y/o de neuroimagen, en los que se plantea el uso de fármacos de segunda línea como primera opción terapéutica podría considerarse el uso de cladribina como alternativa a natalizumab o fingolimod en primera línea.

El tratamiento con cladribina debe realizarse bajo la supervisión de unidades o servicios hospitalarios especializados en el tratamiento de EM. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto de unidades o servicios que estén habituadas al manejo de agentes modificadores del curso de la enfermedad (incluyendo inmunosupresores) y a la detección de las potenciales complicaciones asociadas a los nuevos tratamientos de EM. El acceso inmediato a especialistas que puedan abordar el manejo de problemas no neurológicos resulta imprescindible.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras la valoración de los datos económicos, el GCPT no considera necesario modificar el posicionamiento terapéutico de cladribina. La elección del tratamiento ante un paciente concreto deberá tener en cuenta criterios de eficiencia 

el informe completo en http://bit.ly/2Kwkj7u

 

 

 

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