Consideraciones éticas y científicas respecto a la aprobación temprana y de implementación de una vacuna COVID-19

La actual pandemia exige la autorización temprana y la implementación de una vacuna contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) que proporcione una eficacia “valiosa” (1). Sin embargo, lograr este objetivo podría comprometer 2 principios éticos que guían la investigación clínica: la validez científica, que se basa en el equilibrio entre riesgo y beneficio, y valor social, que depende de la prevención a corto y largo plazo del COVID-19.

Cinco empresas occidentales están llevando a cabo ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase 3 controlados con placebo cuyo resultado principal es la prevención de la enfermedad clínica (tabla). Cada ensayo tendrá una duración de hasta 2 años y tendrá al menos 1 análisis intermedio. Tan pronto como uno de estos ECA establezca la eficacia de la vacuna y proporcione 2 meses de datos de seguridad (2), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) podría, en unos pocos días o semanas, autorizar la vacuna o proporcionar una Autorización de uso de emergencia (EUA). La implementación podría comenzar inmediatamente después de cualquier decisión. La aprobación temprana es posible porque cada uno de estos ensayos ha reclutado a decenas de miles de participantes, y la Organización Mundial de la Salud y la FDA (3) requieren que las vacunas muestren solo al menos un 50% de eficacia. Estas condiciones significan que el resultado primario de eficacia podría establecerse en unos 50 casos en los receptores de la vacuna y 100 casos en los receptores de placebo (1). Entre los resultados secundarios se encuentran la tasa de seroconversión y los títulos medios geométricos de los anticuerpos neutralizantes específicos para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Pero este escenario no responderá preguntas sobre la eficacia y seguridad a largo plazo, que requieren datos de un mayor número de meses. Además, la implementación temprana podría interferir con la obtención de datos a largo plazo. En los países donde se implementa la vacuna aprobada y el ensayo original continúa, los investigadores deben informar a los participantes del estudio sobre el estado de la vacuna aprobada porque esta información podría afectar su voluntad de continuar participando en el ensayo (4). Será necesario el consentimiento (5), y los investigadores deben informar a aquellos que no estén dispuestos a hacerlo si recibieron la vacuna o el placebo para que quienes recibieron el placebo puedan buscar la vacuna fuera del ensayo (3). Si un número suficiente de participantes del estudio se niegan a dar su consentimiento, es posible que el ensayo deba terminarse antes de tiempo. Si el ensayo se termina demasiado pronto, es posible que los investigadores no tengan suficientes datos a largo plazo para identificar problemas de seguridad a largo plazo, determinar cuánto tiempo dura la eficacia de la vacuna, determinar si la disminución de la inmunidad está asociada con niveles reducidos (o títulos) de anticuerpos que neutralizan el SARS -CoV-2, e identificar el nivel de anticuerpo neutralizante que se correlaciona con la inmunidad, algo que no se puede lograr con certeza. Las consideraciones de seguridad a largo plazo son especialmente importantes para las vacunas que utilizan tecnología de ARNm porque sus características son menos conocidas.

Lo que es menos obvio es que la autorización temprana de una sola vacuna podría complicar la evaluación de las vacunas restantes. Una vez que se autoriza una vacuna, los nuevos ECA controlados con placebo de otras vacunas no serán éticamente aceptables, y los ECA de no inferioridad serán la alternativa más probable (6). El objetivo de los ensayos de no inferioridad será demostrar que la respuesta inmune (es decir, los títulos o niveles de anticuerpos neutralizantes) de la vacuna candidata no es inferior a la de la vacuna aprobada dentro de un margen preespecificado, que la FDA ha establecido en menos de 10 % para vacunas COVID-19 (3). Los ensayos de vacunas de no inferioridad no son nuevos. Por ejemplo, una revisión sistemática informó que el margen de no inferioridad fue del 10% en el 74% de dichos ensayos y menor del 10% en el 22% de ellos (6).

Otro diseño de investigación que podría reemplazar al ECA controlado con placebo es el ensayo de desafío humano controlado. En este tipo de ensayo, se vacuna a un número relativamente pequeño de voluntarios con la vacuna candidata y posteriormente se les desafía mediante infección con SARS-CoV-2 (7). No está claro si este diseño de ensayo será aceptable para las agencias reguladoras, pero estos ensayos claramente serían demasiado pequeños para proporcionar datos de seguridad fiables.

Otro problema es cómo afectará la existencia de una vacuna aprobada al reclutamiento para los ensayos clínicos de los candidatos a vacunas restantes, sin importar qué diseño de ensayo se utilice. Por ejemplo, en países donde se implementa la vacuna aprobada, y especialmente en países donde se administra sin cargo al receptor, no está claro cuántas personas se ofrecerían como voluntarias para un ensayo de una vacuna diferente que aún no ha demostrado protegerlos del virus.

Para entender cómo implementar de manera óptima las diferentes vacunas que esperamos estén disponibles, debemos conocer sus diferentes características y especialmente sus efectos a largo plazo (8). Sin embargo, parece inevitable la aprobación y el despliegue tempranos de algunas vacunas antes de que sepamos sus efectos a largo plazo. Por ejemplo, una predicción reciente es que todas las personas en los Estados Unidos que quieran la vacuna probablemente podrían vacunarse en abril de 2021 (9). Eso sería un gran logro. Pero también intensificaría nuestras preocupaciones sobre los problemas éticos que rodean la aprobación y el despliegue tempranos de vacunas. Esta posibilidad hace que sea aún más importante para nosotros planificar ahora para abordar esos problemas. Una encuesta reciente encontró que el 42% de los estadounidenses no están dispuestos o no están seguros de querer vacunarse (10). Quizás más personas acepten vacunarse si continuamos desarrollando vacunas contra COVID-19 tan bien como hemos comenzado ese esfuerzo.

el artículo original

Arthur L. Caplan, Christian Gluud, Raphaël Porcher, et al. Ethical and Scientific Considerations Regarding the Early Approval and Deployment of a COVID-19 Vaccine. Annals of Internal Medicine 0;0 [Epub ahead of print 20 November 2020]. doi:https://doi.org/10.7326/M20-7357

Disponible en  https://bit.ly/33aADCU