Cuantificación del efecto del tratamiento antitripanosómico en la enfermedad de Chagas crónica indeterminada

Resumen

Antecedentes: La determinación de la cura parasitológica en la enfermedad de Chagas crónica se ve comprometida por las muy bajas densidades de tripomastigotes en sangre, que fluctúan cerca o por debajo del límite de detección por PCR cuantitativa (qPCR) (aproximadamente un parásito por 10 mL). Nuestro objetivo fue mejorar la metodología estadística utilizada para analizar los datos de qPCR seriados y estimar la eficacia del tratamiento.

Métodos: En este análisis secundario, agrupamos datos clínicos y de laboratorio de dos ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados (E1224 [NCT01489228] y BENDITA [NCT03378661]) en adultos bolivianos (de 18 a 50 años) con enfermedad de Chagas crónica indeterminada. Ambos ensayos incluyeron grupos control positivo y negativo, compuestos por placebo y el tratamiento estándar con benznidazol (300 mg al día durante 8 semanas), respectivamente. En E1224, los participantes se inscribieron entre el 19 de julio de 2011 y el 26 de julio de 2012, y los grupos experimentales fueron monoterapias con fosravuconazol (400 mg por semana durante 4 semanas u 8 semanas, o 200 mg por semana durante 8 semanas); en BENDITA, los participantes se inscribieron entre el 30 de noviembre de 2016 y el 27 de julio de 2017, y los grupos experimentales fueron regímenes de benznidazol más cortos o de dosis más bajas (300 mg por día durante 2 semanas o 4 semanas, o 150 mg por día durante 4 semanas), o combinaciones de fosravuconazol 300 mg semanales durante 8 semanas con benznidazol 150 mg por día durante 4 semanas o benznidazol 300 mg por semana durante 8 semanas. Se realizaron qPCR por triplicado en una a tres muestras de sangre tomadas en ocho a doce visitas de seguimiento a lo largo de un año. El análisis principal incluyó pacientes asignados aleatoriamente a placebo o pacientes que recibieron un tratamiento activo durante más del 80% de la duración del tratamiento asignado. Se estimó la eficacia del tratamiento mediante un modelo bayesiano jerárquico probabilístico ajustado a los datos seriados de qPCR en sangre.

Resultados: 441 pacientes (231 de E1224; 210 de BENDITA; 320 [73%] mujeres y 121 [27%] hombres) proporcionaron 34.804 valores umbral individuales de ciclo de qPCR en 5.402 visitas únicas, que abarcan 449 pacientes-año de seguimiento. En la población por protocolo (n = 424), se estimó que el 81% (70-89) de los participantes presentó curación parasitológica tras el régimen de atención estándar de benznidazol de 8 semanas. En comparación, la autocuración espontánea se produjo en solo el 4% de los pacientes asignados a placebo (intervalo de credibilidad [ICr] del 95%: 1-9). Todos los regímenes de benznidazol presentaron proporciones de curación estimadas similares (ICr del 95% >63%), excepto el régimen de 2 semanas (63% de curación [43-81]; la probabilidad posterior de inferioridad en relación con el tratamiento estándar de 8 semanas fue de 0,95). El fosravuconazol mostró dependencia de la dosis tanto en eficacia como en riesgo de aumento de las aminotransferasas hepáticas, pero en general fue relativamente ineficaz (todos los regímenes presentaron tasas de curación estimadas <40%). Las densidades parasitarias en las recurrencias tras el fosravuconazol fueron solo ligeramente inferiores a las pretratamiento, mientras que las parasitemias recurrentes tras el benznidazol fueron sustancialmente inferiores.

Interpretación: Las evaluaciones terapéuticas en la enfermedad de Chagas deben tener en cuenta, de forma probabilística, el rendimiento de la prueba qPCR y las bajas densidades parasitarias tras el tratamiento. En Bolivia, en la enfermedad de Chagas crónica, la administración de benznidazol una vez a la semana durante 8 semanas o la administración diaria durante 4 semanas tienen una eficacia similar a la del régimen diario actual de 8 semanas. Estos resultados sugieren que la dosis total de benznidazol en el régimen de atención estándar es excesiva.

Financiación: Wellcome Trust.

El artículo original:

Watson JA, Cruz C, Barreira F, et al. Quantifying anti-trypanosomal treatment effects in chronic indeterminate Chagas disease: a secondary analysis of individual patient data from two proof-of-concept trials. The Lancet Microbe September 8, 2025. DOI: 10.1016/j.lanmic.2025.101156

Disponible en: https://n9.cl/jl7yq