Daratumumab (Darzalex®) en mieloma múltiple: Informe de Posicionamiento Terapéutico

AEMPS: 21 de junio de 2018

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células Bcaracterizada por la proliferación, fundamentalmente en la médula ósea, de un clon de células plasmáticas que en la mayoría de los casos produce y secreta una paraproteína monoclonal que puede ser detectada en el suero o en la orina (1). El MM representa el 10% de las neoplasias hematológicas malignas y el 1% de las neoplasias (2). Se diagnostican aproximadamente 39.000 nuevos casos cada año en la Unión Europea (3). La edad media en el momento del diagnóstico es de 65 años y menos del 15% de los casos se dan por debajo de los 50 años. (4). En Europa, las tasas de supervivencia global a los cinco años se encuentran entre el 23% y el 47% (5, 6) y a los 10 años se estima en un 18% (7, 8). En España no existen estudios que permitan establecer la incidencia real del MM, aunque si es posible establecer que su incidencia alcanza el 1% del total de todos los tumores, con una prevalencia estimada a 5 años de 5.740 casos (9, 10).

A pesar de que el MM se sigue considerando una enfermedad incurable, los análisis a muy largo plazo de pacientes afectos de MM tratados en los años 90 con quimioterapia convencional y trasplante autólogo han revelado curaciones operativas en aproximadamente un 35% de los pacientes que obtuvieron una respuesta completa con aquellos tratamientos (11, 12). La mayor eficacia antitumoral asociada a la introducción de nuevos tratamientos ha dado lugar a una mejora de la calidad de vida y supervivencia de los pacientes (13), aunque se requiere de tiempos de observación más prolongados para conocer la curabilidad del MM por los tratamientos actuales a largo plazo. El objetivo de tratamiento del MM es lograr un control de la enfermedad lo más duradero posible.

Actualmente se dispone de 5 grupos terapéuticos para el tratamiento del MM, además de los trasplantes autológos ó alogénicos (13). Entre los agentes clásicos se incluyen los corticosteroides y quimioterapia con agentes alquilantes (melfalán o ciclofosfamida) o antraciclinas (adriamicina o doxorrubicina) donde se utilizan en esquemas de quimioterapia convencional, asociados a los nuevos fármacos disponibles en el mercado, y en regímenes de acondicionamiento a dosis mieloablativas para realizar los trasplantes autólogos. Respecto a los nuevos agentes disponibles se incluyen los inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida) anticuerpos monoclonales (elotuzumab y daratumumab), inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib e ixazomib) e inhibidores de la histona deacetilasa (panobinostat).

El pronóstico de las recaídas en el MM depende de varios factores, entre ellos el perfil citogenético al diagnóstico y en la recaída, el tiempo a la progresión desde la respuesta inicial o desde la respuesta anterior en caso de múltiples episodios de recaída o progresión, e historia terapéutica previa. La elección de tratamiento en MM en recaída o refractario depende de varios parámetros, entre los que se encuentra la edad, el estado funcional del paciente y sus comorbilidades, el tipo de enfermedad, número de tratamientos previos, eficacia y tolerancia a tratamientos previos, opciones terapéuticas disponibles, tiempo desde la última línea de tratamiento y el tipo de recaída. En estos casos, se suele recurrir al tratamiento con inmunomodulares y/o inhibidores del proteosoma pudiéndose combinar con corticoides en diferentes regímenes (2). Incluso, y según las características de cada paciente, se puede valorar la realización de un trasplante autólogo o alogénico (13, 14).

Daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib y dexametasona ha sido autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con MM que hayan recibido, al menos, una línea de tratamiento previa. También dispone de indicación en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con MM en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Únicamente la indicación en combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib y dexametasona será objeto de este informe.

Daratumumab se administra en forma de perfusión intravenosa tras su dilución con una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). La dosis recomendada de daratumumab es de 16 mg/kg de peso, administrada conforme a la siguiente pauta posológica:

1.- En combinación con lenalidomida y dexametasona (ciclos de tratamiento de 4 semanas):

Daratumumab se administra semanalmente en las semanas 1 a 8, cada dos semanas en las semanas 9 a 24 y cada cuatro semanas en las semanas 25 en adelante, hasta progresión de la enfermedad.

2.- En combinación con bortezomib y dexametasona (ciclos de tratamiento de 3 semanas):

Daratumumab se administra semanalmente en las semanas 1 a 9, cada tres semanas en las semanas 10 a 24 y cada cuatro semanas en las semanas 25 en adelante, hasta progresión de la enfermedad.

La aparición de reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) puede requerir la interrupción del tratamiento o la reducción de la velocidad de perfusión. Para reducir el riesgo de RRP, la infusión de daratumumab se debe preceder de la administración de corticoides, antipiréticos y antihistamínicos.

Farmacología

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano IgG1κ que se une a la proteína CD38 que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles (15). Daratumumab ha demostrado que inhibe la proliferación in vivo de las células tumorales que expresan la proteína CD38. De acuerdo con estudios in vitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente (9, 15). Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos en neoplasias malignas que expresan la proteína CD38. (15)

Conclusión

Daratumumab en combinación con Rd mostró una reducción significativa del riesgo relativo de progresión de enfermedad o muerte respecto a Ld (HR 0,37; IC 95%: 0,27 - 0,52 con p < 0,0001) y una TRG del 92,9% frente al 76,4% alcanzada con Ld. Esta reducción del riesgo de progresión de enfermedad o muerte fue similar cuando daratumumab se administró asociado a Vd, frente Vd (HR 0,39; IC 95%; 0,28 - 0,53 con p < 0,0001). La TRG con DVd fue del 82,9% frente 63,2% con Vd. El análisis de SG es aún inmaduro. Sin embargo, dada la importante mejora de la SLP en una situación clínica en la que la media de supervivencia global es amplia, los resultados aportados se consideran relevantes para su aplicabilidad en la práctica clínica, en espera de datos más maduros de SG.

Se desconoce la eficacia de DRd en pacientes refractarios a lenalidomida. Tampoco se dispone de datos de eficacia de DVd en pacientes refractarios a bortezomib. Los eventos adversos más frecuentes en ambos estudios fueron las reacciones asociadas a la infusión del fármaco y las citopenias (neutropenia en el grupo DRd y trombocitopenia en el grupo DVd). En términos generales, el perfil de seguridad de daratumumab combinado con Rd o Vd es aceptable y los efectos adversos manejables. Se recomienda realizar profilaxis para la prevención de la reactivación del virus herpes zóster si se va a administrar daratumumab.

No se dispone de comparaciones directas entre las combinaciones con daratumumab y combinaciones con otros fármacos recientemente aprobados como carfizomib, elotuzumab e ixazomib. Daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona ó bortezomib y dexametasona, puede considerarse una alternativa de tratamiento en pacientes que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previa. La evidencia de eficacia de las combinaciones de daratumumab con lenalidomida y dexametasona puede estar en línea con las combinaciones de carfilzomib aunque parece ligeramente superior a elotuzumab en la misma situación, sin que por el momento se disponga de datos que permitan afirmar diferencias clínicamente relevantes entre las mismas.

Los tripletes con bortezomib y dexametasona y la combinación de carfilzomib con dexametasona son también tratamientos que han mostrado elevada eficacia en el aumento de SLP en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento previa. En ausencia de comparaciones directas o, al menos, datos más maduros de SLP y SG, dependientes en cierta medida de las opciones posteriores de tratamiento, resulta difícil concluir superioridad a largo plazo de alguna de estas opciones en la generalidad de la población. La evidencia y relevancia de los datos de las combinaciones con daratumumab está más claramente demostrada que la triple combinación con ixazomib. En cualquier caso, la selección del tratamiento en estos pacientes debería considerar diferentes factores, entre los que se encuentran: número y tipo de líneas de tratamiento previas, la duración de la respuesta obtenida, la agresividad de la enfermedad, la situación del paciente y el riesgo de desarrollar toxicidad, teniendo en cuenta la estrategia global del tratamiento y considerando posibles líneas posteriores.

Consideraciones finales GCPT

Tras la valoración de los datos económicos, se considera que la combinación de daratumumab con bortezomib y dexametasona es una opción valorable en pacientes susceptibles que hayan experimentado recaídas tras, al menos, un tratamiento previo, mientras que la combinación con lenalidomida y dexametasona sería una opción para situaciones en las que se considere el tratamiento tras una segunda recaída. En cuanto a la selección entre combinaciones basadas en daratumumab o en carfilzomib para pacientes candidatos a ambas opciones, se deben tener en cuenta criterios de eficiencia.

el IPT completo en http://bit.ly/2Nj4kZ8