Desarrollo de resistencia del SARS-CoV-2 al sotrovimab

Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal que está disponible bajo autorización de uso de emergencia para el tratamiento de pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) a enfermedad grave. Se cree que sotrovimab neutraliza todos los sarbecovirus, incluido el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2), al unirse a un epítopo altamente conservado dentro del dominio de unión al receptor. Sin embargo, el uso de anticuerpos monoclonales específicos del SARS-CoV-2 para atacar un solo epítopo viral justifica la precaución debido a la riesgo de desarrollo rápido de mutaciones que confieren resistencia después de la exposición a estos anticuerpos. Las mutaciones en las posiciones S:E340K/A/V y S:P337L/T se han asociado con una reducción por un factor de 100 a 297 en neutralización por sotrovimab.

Revisamos los primeros 100 pacientes consecutivos que recibieron sotrovimab en centros de atención médica en el distrito de salud local de Western Sydney en Nueva Gales del Sur, Australia, durante el brote de la variante B.1.617.2 (delta) entre agosto y noviembre de 2021 Identificamos 8 pacientes con ensayos de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) persistentemente positivos para SARS-CoV-2 y para quienes las muestras del tracto respiratorio obtenidas antes y después del uso de sotrovimab estuvieron disponibles.

El análisis genómico mostró que 4 de estos 8 pacientes adquirieron mutaciones del dominio de unión al receptor previamente definidas dentro de los 6 a 13 días después de recibir sotrovimab. Se desarrollaron mutaciones en S:E340 en los 4 pacientes, hallazgos que concuerdan con los del Ensayo de eficacia de anticuerpos monoclonales Covid-19: intención de atención temprana (COMET-ICE). Los cultivos obtenidos de estos pacientes permanecieron positivos durante 23, 24, 12 y 15 días, respectivamente, después de recibir sotrovimab. Las frecuencias de lectura de las mutaciones S:E340K/A/V aumentaron durante el curso de la infección; la proporción de la población viral portadora de S:E340K/A/V superó el 75 % el día 7 en el paciente R002, el día 13 en el paciente R003 y el día 37 en el paciente R004. Además, se desarrolló una variante minoritaria en el paciente R002 en la posición P337L después de la fijación de la mutación S:E340K. Una revisión retrospectiva de 11 841 genomas de SARS-CoV-2 en la base de datos de la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de la Influenza (un sitio para compilar datos de secuencias sobre virus) e informada en Nueva Gales del Sur, Australia, identificó 4 pacientes adicionales con mutaciones S :E340. En 1 paciente se detectó el genoma del SARS-CoV-2 5 días después del tratamiento con sotrovimab, y en otro se detectó 11 días después del tratamiento.

Estos datos muestran la persistencia de SARS-CoV-2 viable en pacientes después de las infusiones de sotrovimab y el rápido desarrollo de mutaciones en el gen de la espiga asociadas con un alto nivel de resistencia a sotrovimab in vitro. Estos hallazgos subrayan la importancia de la administración de los anticuerpos monoclonales, particularmente porque sotrovimab es uno de los pocos anticuerpos monoclonales con actividad retenida contra la variante B.1.1.529 (omicron). Es prudente realizar vigilancia genómica de los pacientes que reciben anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 para minimizar el riesgo tanto de falla del tratamiento como de transmisión de variantes de SARS-CoV-2 potencialmente resistentes en entornos de atención médica y la comunidad, dado que el SARS-CoV-2 puede aislarse hasta 24 días después del tratamiento con sotrovimab.

El artículo original:

Rockett R, Basile K, Maddocks S, et al. Resistance Mutations in SARS-CoV-2 Delta Variant after Sotrovimab Use. N Engl JMed March 9, 2022. DOI: 10.1056/NEJMc2120219

Disponible en: https://bit.ly/3vPxYxQ