Dificultades de la FDA para retirar un fármaco aprobado por vía acelerada

El caproato de hidroxiprogesterona (Makena) es un fármaco inyectable para la prevención del parto prematuro, es decir, el parto antes de las 37 semanas de gestación. Aproximadamente 1 de cada 10 bebés en los EE. UU. nace prematuro, una condición que está aumentando en los EE. UU. y es responsable de aproximadamente el 75 % de la mortalidad perinatal y aproximadamente la mitad de la morbilidad neonatal. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó Makena a través de su vía de aprobación acelerada en 2011. En este artículo se discute la controversia que rodea los esfuerzos actuales de la FDA para retirar Makena del mercado y las implicaciones más amplias para la vía de aprobación acelerada.

Aunque los ensayos clínicos por lo general miden puntos finales clínicos, el programa de aprobación acelerada de la FDA, lanzado en 1992, acelera el desarrollo de fármacos al liberalizar el uso de puntos finales sustitutos para condiciones graves o potencialmente mortales. Al considerar el uso de criterios de valoración alternativos en esta vía, la FDA puede tener en cuenta la necesidad de tratamientos y la gravedad y prevalencia de una enfermedad. Sin embargo, los solicitantes deben realizar ensayos de confirmación de fase 4 para verificar el beneficio clínico, y los malos resultados pueden conducir a la retirada del fármaco.

Fue en 1975 cuando un pequeño ensayo clínico concluyó que la administración gestacional de caproato de hidroxiprogesterona prolongó el embarazo y redujo la mortalidad neonatal. A raíz de investigaciones adicionales en este campo, el entonces fabricante Adeva solicitó a la FDA la aprobación del caproato de hidroxiprogesterona para reducir la riesgo de parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro. La FDA otorgó la aprobación acelerada en 2011. No todos en la agencia apoyaron la decisión. Un informe de la FDA identificó varios problemas estadísticos en el único estudio que respaldaba la aprobación y concluyó que "la información y los datos... no brindan evidencia convincente" de la efectividad. El informe también sugirió retrasar la aprobación hasta que los resultados provisionales de otro ensayo clínico estuvieran disponibles. Sin embargo, en su cálculo de riesgo-beneficio, la FDA indicó que estaba convencida por la importancia para la salud pública del parto prematuro y la falta de tratamiento existente. Aunque la FDA otorgó la aprobación acelerada, requirió que la compañía procediera con un ensayo de confirmación, que había iniciado el reclutamiento de pacientes y debía completarse en 2016.

Los resultados del ensayo confirmatorio estuvieron disponibles en 2019, 3 años después de la fecha de finalización prevista del ensayo. Los datos resultaron decepcionantes, lo que llevó a un comité asesor en 2019 a concluir por unanimidad que el nuevo ensayo no confirmó el beneficio clínico. Tres años después, la FDA sigue intentando sacar a Makena del mercado. Aunque la FDA ha concluido que Makena carece de pruebas sustanciales de eficacia, el fabricante se negó a retirar el medicamento voluntariamente y solicitó una audiencia. La FDA afirmó en documentos informativos que continuar con la comercialización de Makena “socavaría la integridad de la vía de aprobación acelerada”. Después de una audiencia de 3 días en octubre de 2022, un panel asesor de la FDA votó 14-1 que Makena debería retirarse. El fabricante actual del medicamento, Covis Pharma, está impugnando enérgicamente la acción de la FDA.

La historia de Makena plantea preguntas sobre la promesa implícita de la vía de aprobación acelerada: la aprobación se puede proporcionar de manera acelerada con la capacidad de retirar rápidamente los medicamentos que fallan en los ensayos de confirmación. En este caso, la demora en efectuar el retiro ha sido dramática. Aunque parte del retraso sin duda se puede atribuir a la aparición de COVID-19 en 2020 y al agotamiento de los recursos de la FDA, también intervinieron otros elementos. Para que la FDA retire un medicamento, el estatuto y las reglamentaciones exigen una audiencia informal, que incluye la convocatoria de un comité asesor y la preparación de extensos materiales para la audiencia. El expediente de Makena tiene 241 documentos y la audiencia duró 3 días. La FDA está gastando recursos considerables para construir el registro de retiro, dada la posibilidad de que la empresa perjudicada finalmente lo lleve a los tribunales. La FDA solo ha ejercido una vez antes su autoridad para retirar una indicación de aprobación acelerada en contra de los deseos de una empresa, en el caso de bevacizumab (Avastin), que había sido aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer de mama. Un proyecto de ley reciente habría intentado facilitar los retiros de la aprobación acelerada al eliminar el requisito de audiencia informal. Sin embargo, el procedimiento sustituto propuesto también era bastante engorroso, incluidos los procedimientos de notificación y comentarios para cada retiro y la convocatoria de un comité asesor a pedido de la industria. . En cualquier caso, aunque el proyecto de ley en cuestión fue aprobado en la Cámara de Representantes, “murió” en el Senado.

Los intentos de retirar un medicamento como Makena también pusieron a la FDA en una posición difícil. A pesar de los malos resultados de los ensayos de confirmación, la agencia puede enfrentar la presión de quienes han usado o quieren usar el medicamento. A la FDA también le puede preocupar que los médicos o los pacientes puedan eludir el retiro obteniendo el medicamento de otras fuentes, por ejemplo, a través de un uso no indicado en la etiqueta (si el medicamento está disponible) o a través de una farmacia de preparados magistrales. La agencia también enfrenta una posible alternativa en el sentido de que algunos médicos puedan adaptar el uso de un fármaco a situaciones en las que es más probable que los pacientes se beneficien. Por ejemplo, algunos obstetras se han movido hacia el uso de Makena solo para pacientes que tienen el mayor riesgo de parto prematuro. Sin embargo, el análisis de la FDA sugiere que ningún subgrupo se beneficia del medicamento. En este caso, la FDA ha expresado de manera excepcional su deseo de retirar su aprobación anterior. Finalmente, el retiro de un medicamento como Makena puede poner a la FDA en desacuerdo con otras agencias y organizaciones, lo que podría confundir al público. Por ejemplo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las personas embarazadas con antecedentes de parto prematuro hablen con sus médicos sobre la terapia con progesterona. Para las pacientes, no es obvio si tal discrepancia con la FDA se debe a un desacuerdo científico de buena fe o simplemente el tiempo de demora realista para que una agencia actualice sus propios materiales en respuesta a un cambio de la FDA.

La demora en retirar Makena resulta costosa para los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS), que pagan el medicamento, y para los pacientes que están expuestos a efectos adversos con poco o ningún beneficio clínico. Entre 2018 y 2021, CMS gastó más de $700 millones en Makena. Los efectos adversos de Makena incluyen un mayor riesgo de cáncer en los hijos expuestos, incluido el cáncer cerebral pediátrico. La presencia de un medicamento como Makena en el mercado también puede desalentar a otros fabricantes a desarrollar o comercializar nuevas terapias para prevenir el parto prematuro. Aunque la aprobación acelerada puede facilitar el desarrollo de medicamentos en algunos casos, conlleva costos importantes cuando dichos medicamentos resultan ineficaces o inseguros. Makena también ilustra el impacto negativo que puede tener la aprobación acelerada en la generación de evidencia. El fabricante de Makena tuvo dificultades para completar sus ensayos de confirmación porque los pacientes estadounidenses no querían arriesgarse a recibir un placebo. Fue por esa razón que el fabricante se vio obligado a irse al extranjero. En última instancia, el 75 % de los pacientes de la cohorte del ensayo de confirmación eran internacionales. Finalmente, está el costo para la propia FDA. La FDA ha invertido cantidades significativas de tiempo-persona para retirar el medicamento. Este tiempo podría haberse utilizado para revisar otros medicamentos de primera clase, incluidos nuevos tratamientos para enfermedades graves y potencialmente mortales.

¿Qué se podría hacer? Dadas todas las dificultades asociadas con la retirada de un fármaco que ha pasado por una aprobación acelerada, una solución sería exigir una señal más fuerte de eficacia antes de que se conceda la aprobación. Uno podría preocuparse de que cuantas más pruebas requiera la FDA por adelantado, más la aprobación acelerada se convertirá en un proceso de aprobación tradicional. Esto es un malentendido: la aprobación acelerada nunca tuvo la intención de permitir una reducción en el estándar probatorio para nuevos medicamentos. Más bien, tenía la intención de permitir un uso más liberal de desenlaces subrogados. Acercarse más a la intención original de la vía puede producir medicamentos más confiables para la población de EE. UU. Es posible que el Congreso desee colocar más medidas de seguridad en la evidencia requerida antes de que un medicamento salga al mercado bajo esta vía, por ejemplo, al reafirmar un requisito estricto para 2 ensayos clínicos de apoyo: solo 1 estaba disponible para Makena. Algunos podrían argumentar que es más inteligente permitir un estándar probatorio más bajo cuando existe una necesidad de salud grave no satisfecha, pero el estudio de caso de Makena ilustra el grave riesgo de permitir la venta de medicamentos con poca evidencia de efectividad. Un enfoque diferente, como lo sugiere un proyecto de ley propuesto, es que la aprobación acelerada caduque automáticamente después de un período de tiempo definido, a menos que la FDA confirme que la aprobación está garantizada. Esto haría que los retiros fueran automáticos si un patrocinador no proporciona suficiente evidencia para persuadir a la agencia. La lucha de la FDA para retirar Makena debería hacer reflexionar sobre si la vía de aprobación acelerada está cumpliendo su promesa.

El artículo original:

Aaron DG, Cohen IG, Adashi EY. The FDA Struggle to Withdraw Makena: Problems With the Accelerated Approval Process. JAMA. Published online December 08, 2022. doi:10.1001/jama.2022.22986

Disponible en: https://bit.ly/3PlVASc