Diseño de los ensayos clínicos: algunos “desenlaces duros” podrían no serlo tanto

La expansión en la definición de variables como infarto de miocardio, ACV, recurrencia de cáncer o aparición de metástasis puede resultar en que estos desenlaces no se relacionen con la duración o la calidad de la vida.

British Medical Journal, 19 de septiembre de 2018

Es intuitivo y obvio que ninguna persona desea un infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular o la recurrencia o aparición de metástasis de un cáncer previamente localizado. Por lo tanto, la reducción del riesgo de estos criterios de valoración se utiliza como base probatoria de una amplia gama de fármacos, dispositivos y procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, los ensayos recientes en medicina cardiovascular y oncológica nos obligan a reconsiderar la suposición de su valor como puntos finales. Varios estudios han producido resultados discordantes, con intervenciones que reducen el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o metástasis que no tienen efecto sobre la muerte cardiovascular, la calidad de vida relacionada con la salud, la muerte relacionada con el cáncer y la mortalidad general: cuatro desenlaces clínicos más difíciles de modificar.

El ensayo FOURIER comparó el efecto de evolocumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9), con placebo en pacientes con enfermedad cardiovascular. El ensayo utilizó un desenlace compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ingreso hospitalario por angina inestable, o revascularización coronaria y encontró un beneficio para el medicamento (1344/13 784 (9.8%) tuvieron reducciones en el criterio de valoración compuesto vs 1563/13 780 (11.3%) con placebo; razón de riesgo = 0.85, intervalo de confianza del 95%  0,79 a 0,92; P <0,001). Sin embargo, el fármaco no tuvo un efecto favorable sobre la muerte cardiovascular (251/13 784 (1.8%) v 240/13 780 (1.7%), HR = 1.05, IC95% 0.88 a 1.25, P = 0.62) o mortalidad general (444 / 13 784 (3.2%) v 426/13 780 (3.1%); HR = 1.04, IC 95% 0.91 a 1.19; P = 0.54).

Los hallazgos contrastan con los de los ensayos de prevención secundaria más antiguos en los que los puntos finales cardiovasculares y la mortalidad mejoraron en paralelo. Una década antes, por ejemplo, el ensayo PROVE IT-TIMI 22 aleatorizó a los pacientes ingresados ​​en un hospital con síndrome coronario agudo a dosis estándar de pravastatina o atorvastatina de alta intensidad. A los dos años de seguimiento, el ensayo encontró una mejoría significativa en el desenlace compuesto primario de accidente cerebrovascular, muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, angina inestable que requiera ingreso hospitalario o, el evento más común que contribuye al compuesto, revascularización. Esto ocurrió junto con mejoras no significativas en la muerte por cualquier causa (3,2% dosis estándar v 2,2% con estatinas de alta intensidad, números absolutos y valor P no se informaron) y muerte por enfermedad coronaria (1,4% v 1,1%). Los pacientes en FOURIER y PROVE IT-TIMI 22 se evaluaron en puntos de tiempo comparables (seguimiento promedio de 26,4 meses y 24 meses, respectivamente). En otras palabras, la reducción del 15% del riesgo relativo en el punto final primario compuesto en FOURIER se asoció con una diferencia no perceptible en puntos finales más duros, mientras que la reducción del 16% en el punto final primario de PROVE-IT-TIMI-22 ocurrió junto con la sugerencia de mejora en resultados más difíciles.

¿La evitación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y recidiva o metástasis de cáncer es menos significativa de lo que solía ser? ¿O ha disminuido la gravedad de estos eventos, en parte debido a los avances en las imágenes y la sensibilidad del ensayo? A medida que la tecnología avanza y las categorías de diagnóstico se amplían, debemos considerar si llega un momento en que los criterios de valoración que se consideran ampliamente medidas de resultados centrados en el paciente se convierten en puntos finales no clínicos basados ​​en pruebas. Hemos seleccionado cuatro ensayos aleatorizados recientes que destacan cómo los beneficios dependen de la naturaleza de los eventos evitados.

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Las reducciones en el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y metástasis de cáncer pueden no siempre traducirse en una mejor calidad de vida o supervivencia. Los investigadores deben medir y reportar rutinariamente la calidad de vida relacionada con la salud. El intercambio de datos y la participación de los pacientes en el desarrollo del protocolo de los ensayos clínicos puede mejorar estas preocupaciones.

Es comprensible que los investigadores caigan en la tentación de declarar reducciones en metástasis de cáncer, infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares como prueba de eficacia terapéutica. Sin embargo, como la deriva de diagnóstico ahora incluye enfermedades de menor gravedad, ya no está claro que alguno de estos eventos implique una pérdida en la calidad de vida relacionada con la salud. La consideración directa de la calidad de vida relacionada con la salud tiene la ventaja adicional de equilibrar los beneficios con el daño de las intervenciones, como los efectos secundarios, la toxicidad, la carga de tratamiento, el compromiso de tiempo y los costos financieros. Creemos que un mayor detalle en los informes de resultados y el intercambio de datos permitirán superar este desafío, que, en gran medida, representa nuestro éxito en el avance tecnológico de las pruebas de diagnóstico.

El artículo original:

Nishikawa Go, Prasad Vinay. Diagnostic expansion in clinical trials: myocardial infarction, stroke, cancer recurrence, and metastases may not be the hard endpoints you thought they were BMJ 2018; 362 :k3783

Disponible en: http://bit.ly/2pzfj5W