Duración del tratamiento con carbapenem en la neutropenia febril de origen desconocido

Resumen

Antecedentes: se ha recomendado la interrupción temprana de los antibióticos en pacientes hematológicos con fiebre de origen desconocido durante la neutropenia inducida por quimioterapia, pero se desconoce su seguridad. El objetivo fue evaluar si el tratamiento breve con carbapenémicos no es inferior al tratamiento prolongado.

Métodos: este ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y de no inferioridad se realizó en seis hospitales de los Países Bajos. Pacientes adultos (≥18 años) que fueron tratados con quimioterapia intensiva o trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) por una neoplasia hematológica maligna, y tuvieron fiebre de origen desconocido durante la neutropenia de alto riesgo (<0,5 × 109/L esperado para ≥ 7 días) eran elegibles. Después del inicio de la fiebre, los pacientes recibieron 500 mg de imipenem-cilastatina por vía intravenosa cuatro veces al día o 1000 mg de meropenem por vía intravenosa tres veces al día. Entre las 48 h y las 72 h de tratamiento, los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) mediante una secuencia generada por computadora para recibir un tratamiento con carbapenem a corto plazo (72 h [60–84]; grupo de tratamiento corto) o prolongado (≥9 días hasta estar afebril durante 5 días o recuperación de neutrófilos; grupo de tratamiento extendido). El criterio principal de valoración compuesto fue el fracaso del tratamiento, definido como fiebre recurrente o una infección sensible a carbapenémicos entre el día 4 y el día 9 y shock séptico o insuficiencia respiratoria o muerte desde el día 4 hasta la recuperación de los neutrófilos. El estudio fue diseñado para evaluar la no inferioridad del tratamiento corto en comparación con el régimen de tratamiento prolongado, con un margen de no inferioridad del 10 %. El resultado primario fue adjudicado por un comité de resultados independiente, que estaba cegado a la asignación del tratamiento, y se analizó en las poblaciones por intención de tratar y por protocolo. El ensayo se completó y registró en ClinicalTrials.gov, NCT02149329.

Resultados: entre el 1 de diciembre de 2014 y el 1 de julio de 2019, se incluyeron 281 pacientes en el análisis por intención de tratar: 144 (51 %) pacientes se asignaron al grupo de tratamiento breve y 137 (49 %) al grupo de tratamiento prolongado. La mediana de edad fue de 59 años (RIC 52-65); 109 (39%) pacientes eran mujeres y 172 (61%) eran hombres; 205 (73%) pacientes recibieron HSCT. En el análisis por intención de tratar, 28 (19 %) de 144 pacientes en el grupo de tratamiento corto versus 21 (15 %) de 137 pacientes en el grupo de tratamiento prolongado tuvieron fracaso del tratamiento (diferencia de riesgo ajustada [ARD] 4,0 % [IC 90% –1,7% a 9,7%], p=0,25). En el análisis por protocolo (n=225), 24 (23 %) de 104 pacientes en el grupo de tratamiento corto y 19 (16 %) de 121 pacientes en el grupo de tratamiento prolongado tuvieron fracaso del tratamiento (ARD 7,3 % [0 ·3% a 14,9%]; p=0,11). Los eventos adversos relacionados con infecciones de grado 3 a 5 más comunes fueron mucositis (23 [20 %] de 114 eventos adversos en el grupo de tratamiento breve frente a 28 [29 %] de 98 eventos adversos en el grupo de tratamiento prolongado), fiebre de origen desconocido (20 [18 %] frente a 16 [16 %] eventos) y bacteriemia (15 [13 %] frente a 13 [13 %] eventos). El número de eventos adversos graves fue mayor en el grupo de tratamiento corto (23 [16 %] de 144 pacientes) que en el grupo de tratamiento prolongado (14 [10 %] de 137 pacientes), debido a una mayor tasa de reingreso (17 [ 12%] pacientes en el grupo de tratamiento corto frente a diez [7%] en el grupo de tratamiento prolongado). La muerte antes de los 30 días después de la recuperación de los neutrófilos ocurrió en cinco (3%) participantes en el grupo de tratamiento corto: dos debido a leucemia progresiva, dos debido a candidemia y uno debido a bacteriemia por Enterococcus faecium y neumonitis inducida por fármacos. Un (1%) paciente falleció en el grupo de tratamiento extendido debido a candidemia. Ninguna de las muertes estuvo relacionada con infecciones sensibles a los carbapenémicos.

Interpretación: la interrupción temprana del tratamiento con carbapenem en pacientes con neutropenia febril de origen desconocido no aumenta el fracaso del tratamiento. Nuestro estudio apoya el tratamiento corto si los pacientes están afebriles después de 3 días de tratamiento con carbapenem. Sin embargo, debido a que los análisis secundarios sugirieron que los eventos adversos graves y la mortalidad por todas las causas ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes con fiebre prerresistente que en el grupo de tratamiento breve, recomendamos estar atentos a los patógenos no sensibles y reanudar pronto la terapia empírica en los pacientes que se están deteriorando.

Fondos: la Organización Holandesa para la Investigación y el Desarrollo de la Salud y Fonds NutsOhra.

El artículo original:

de Jonge NA, Sikkens JJ, Zweegman S, et al. Short versus extended treatment with a carbapenem in patients with high-risk fever of unknown origin during neutropenia: a non-inferiority, open-label, multicentre, randomised trial. The Lancet Haematology June 09, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(22)00145-4.

Disponible en: https://bit.ly/3MLsglo