Edición génica exitosa en pacientes con hemofilia B dependientes de transfusión

Resumen

Antecedentes: Exagamglogene autotemcel (exa-cel) es una terapia celular no viral diseñada para reactivar la síntesis de hemoglobina fetal a través de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas ex vivo y regularmente espaciadas (CRISPR) edición del gen Cas9 de la región potenciadora específica de eritroides de BCL11A de células madre hematopoyéticas y progenitoras autólogas CD34+ (HSPC).

Métodos: Realizamos un estudio de fase 3, abierto, de un solo grupo, de exa-cel en pacientes de 12 a 35 años de edad con β-talasemia dependiente de transfusiones y una enfermedad con genotipo β0/β0, similar a β0/β0 o no β0/similar a β0. Las HSPC CD34+ se editaron mediante CRISPR-Cas9 con un ARNm guía. Antes de la infusión de exa-cel, los pacientes se sometieron a un acondicionamiento mieloablativo con busulfano con dosis farmacocinéticamente ajustada. El criterio de valoración principal fue la independencia transfusional, definida como un nivel promedio ponderado de hemoglobina de 9 g por decilitro o más sin transfusión de glóbulos rojos durante al menos 12 meses consecutivos. También se evaluaron las concentraciones de hemoglobina total y fetal y la seguridad.

Resultados: Un total de 52 pacientes con β-talasemia dependiente de transfusiones recibieron exa-cel y se incluyeron en este análisis provisional preespecificado; la mediana de seguimiento fue de 20,4 meses (rango, 2,1 a 48,1). Neutrófilos y plaquetas fueron injertados en cada paciente. Entre los 35 pacientes con datos de seguimiento suficientes para la evaluación, la independencia transfusional se produjo en 32 (91%; intervalo de confianza del 95%, 77 a 98; P<0,001 frente a la hipótesis nula de una respuesta del 50%). Durante la independencia de transfusión, el nivel medio de hemoglobina total fue de 13,1 g por decilitro y el nivel medio de hemoglobina fetal fue de 11,9 g por decilitro, y la hemoglobina fetal tenía una distribución pancelular (≥94% de los glóbulos rojos). El perfil de seguridad de exa-cel fue en general consistente con el del acondicionamiento mieloablativo con busulfano y el autotrasplante de HSPC. No se produjeron muertes ni cánceres.

Conclusiones: El tratamiento con exa-cel, precedido por mieloablación, resultó en independencia transfusional en el 91% de los pacientes con β-talasemia dependiente de transfusiones. (Con el respaldo de Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics; número CLIMB THAL-111 ClinicalTrials.gov, NCT03655678).

El artículo original:

Locatelli F, Lang P, Wall D, et al., for the CLIMB THAL-111 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Negl J Med April 24, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2309673

Disponible en: https://n9.cl/23ju9i