Efectos adversos neurológicos severos de un fármaco experimental que potencia la acción de los cannabinoides endógenos

El medicamento inhibe la enzima que degrada la anandamida, un endocannabinoide, y se estudia por sus efectos analgésicos y antiinflamatorios.

New England Journal of Medicine, 3 de noviembre de 2016

Antecedentes: una disminución en la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos (AHAG) aumenta los niveles de análogos endógenos de cannabinoides, o endocannabinoides. Los inhibidores de AHAG han demostrado actividad analgésica y antiinflamatoria en modelos animales, y algunos han sido probados en estudios de fase 1 y 2. En un estudio de fase 1, BIA 10-2474, un inhibidor reversible de AHAG administrado por vía oral, se administró a voluntarios sanos para evaluar la seguridad.

Métodos: se administraron dosis únicas (0,25 a 100 mg) y dosis orales repetidas (2,5 a 20 mg durante 10 días) de BIA 10-2474 a 84 voluntarios sanos en cohortes secuenciales; no se han reportado eventos adversos severos. Otra cohorte de participantes se asignó entonces a placebo (2 participantes) o a 50 mg de BIA 10-2474 por día (6 participantes). Este informe se centra en los eventos adversos neurológicos en los participantes en esta cohorte final. Un total de 4 de los 6 participantes que recibieron tratamiento activo consintió en incluir sus datos clínicos y radiológicos en este informe.

Resultados: se desarrolló un síndrome neurológico agudo y rápidamente progresivo en tres de los cuatro participantes a partir del quinto día de administración del fármaco. Las principales características clínicas fueron dolor de cabeza, síndrome cerebeloso, deterioro de la memoria y alteración de la conciencia. La resonancia magnética mostró lesiones cerebrales bilaterales y simétricas, incluyendo microhemorragias e hiperintensidades en secuencias con FLAIR y en imágenes ponderadas por difusión que involucran predominantemente la protuberancia y el hipocampo. Un paciente progresó a muerte cerebral; la condición de los otros dos pacientes mejoró posteriormente, pero uno quedó con deterioro residual de la memoria y el otro con  un síndrome cerebeloso residual. Un paciente permaneció asintomático.

Conclusiones: un trastorno neurológico severo inesperado ocurrió después de la ingestión de BIA 10-2474 en el nivel de dosis más alto usado en un ensayo de fase 1. El mecanismo subyacente de este síndrome cerebral tóxico sigue siendo desconocido.

El artículo original:

Kerbrat A, Ferré J-C, Fillatre P, Ronzière T, Vannier S, Carsin-Nicol B, et al. Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase. New England Journal of Medicine. 3 de noviembre de 2016;375(18):1717-25.

Disponible en: http://bit.ly/2fKWVVH