Efectos cardiovasculares de la testosterona en varones con hipogonadismo

Resumen

Antecedentes: la testosterona es el tratamiento estándar para el hipogonadismo masculino, pero existe incertidumbre acerca de su seguridad cardiovascular debido a hallazgos inconsistentes. Nuestro objetivo fue proporcionar el conjunto de datos de participantes individuales (DPI) más amplio disponible de ensayos de testosterona, analizar los subtipos de todos los eventos cardiovasculares observados durante el tratamiento e investigar el efecto de incorporar datos de ensayos que no proporcionaron DPI.

Métodos: hicimos una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados que incluyeron DPI. Se realizaron búsquedas en MEDLINE, MEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citations, MEDLINE Epub Ahead of Print, Embase, Science Citation Index, el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas y la Base de Datos de Resúmenes de la Revisión de Efectos para obtener literatura de 1992 en adelante (fecha de búsqueda, 27 de agosto de 2018). Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión: (1) hombres mayores de 18 años con una concentración de testosterona de detección de 12 nmol/L (350 ng/dL) o menos; (2) la intervención de interés fue el tratamiento con cualquier formulación de testosterona, frecuencia de dosis y vía de administración, por una duración mínima de 3 meses; (3) un comparador del tratamiento con placebo; y (4) estudios que evaluaron los resultados de interés primarios o secundarios preespecificados. Los detalles del diseño del estudio, las intervenciones, los participantes y las medidas de resultado se extrajeron de los artículos publicados y se solicitó la DPI anonimizada a los investigadores de todos los ensayos identificados. Los resultados primarios fueron la mortalidad y los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en cualquier momento durante el seguimiento. El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane Risk of Bias. Hicimos un metanálisis de una etapa usando DPI y un metanálisis de dos etapas que integró DPI con datos de estudios que no proporcionaron DPI. El estudio está registrado con PROSPERO, CRD42018111005.

Resultados: se identificaron 9871 citas a través de búsquedas en bases de datos y después de la exclusión de citas duplicadas y irrelevantes, se recuperaron 225 informes de estudios para la selección de texto completo. Posteriormente se excluyeron 116 estudios por no cumplir con los criterios de inclusión en cuanto al diseño del estudio y las características de la intervención, y 35 estudios primarios (5601 participantes, edad media 65 años, [SD 11]) informados en 109 publicaciones revisadas por pares se consideraron adecuados para inclusión. De estos, 17 estudios (49%) proporcionaron DPI (3431 participantes, duración media de 9,5 meses) de nueve países diferentes, mientras que 18 no proporcionaron datos de DPI. El riesgo de sesgo se consideró bajo en la mayoría de los estudios de DPI (71%). Se produjeron menos muertes con el tratamiento con testosterona (seis [0,4%] de 1621) que con placebo (12 [0,8%] de 1537) sin diferencias significativas entre los grupos (odds ratio [OR] 0,46 [IC 95% 0· 17–1·24]; p=0·13). El riesgo cardiovascular fue similar durante el tratamiento con testosterona (120 [7,5 %] de 1601 eventos) y el tratamiento con placebo (110 [7,2 %] de 1519 eventos; OR 1,07 [IC 95 % 0,81–1,42] ;p=0·62). Los eventos cardiovasculares frecuentes incluyeron arritmia (52 de 166 frente a 47 de 176), cardiopatía coronaria (33 de 166 frente a 33 de 176), insuficiencia cardíaca (22 de 166 frente a 28 de 176) e infarto de miocardio (10 de 166 frente a 16 de 176). En general, edad del paciente (interacción 0·97 [IC 99% 0·92–1·03]; p=0·17), testosterona basal (interacción 0·97 [0·82–1·15]; p=0· 69), tabaquismo (interacción 1·68 [0·41–6·88]; p=0,35) o diabetes (interacción 2·08 [0·89–4·82; p=0·025) no fueron asociado con el riesgo cardiovascular.

Interpretación: no encontramos evidencia de que la testosterona aumentara los riesgos cardiovasculares a corto y mediano plazo en hombres con hipogonadismo, pero hay escasez de datos que evalúen su seguridad a largo plazo. Se necesitan datos a largo plazo para evaluar completamente la seguridad de la testosterona.

Financiación: Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto Nacional de Investigaciones Sanitarias.

El estudio original:

Hudson J, Cruickshank M, Quinton R, et al. Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis. The Lancet Healthy Longevity June, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00096-4 

Disponible en: https://bit.ly/3QmKj4u

EDITORIAL ACOMPAÑANTE: una nota de precaución

Michos Ed, Budoff MJ. Testosterone: therapeutic or toxic for the cardiovascular health of men? The Lancet Healthy Longevity June, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00115-5

Disponible en: https://bit.ly/3H4uivL

Las diferencias de sexo en el riesgo de enfermedad cardiovascular se han atribuido a las diferencias en las concentraciones de hormonas sexuales entre hombres y mujeres. En las mujeres premenopáusicas, se cree que los estrógenos endógenos confieren un efecto protector sobre la vasculatura al retrasar la aparición de enfermedades cardiovasculares (es decir, la llamada ventaja femenina). Por el contrario, un patrón de hormonas sexuales más androgénico (denominado similar al masculino) en mujeres premenopáusicas (como aquellas con síndrome de ovario poliquístico) y en mujeres posmenopáusicas se ha asociado con un mayor riesgo cardiovascular. Por lo tanto, se ha especulado que las concentraciones más altas de testosterona en los hombres podrían explicar algunas de sus mayores tasas de eventos cardiovasculares ajustadas por edad en comparación con las mujeres. La pregunta general: ¿la testosterona es beneficiosa o dañina para la salud cardiovascular de los hombres?

Las concentraciones de testosterona biodisponible disminuyen progresivamente en los hombres a medida que avanza la edad a una tasa de alrededor del 2 % por año. Este declive relacionado con la edad se ha denominado "andropausia" o "menopausia masculina". En estudios epidemiológicos, una baja concentración de testosterona endógena se asocia con riesgo cardiovascular en hombres. Las bajas concentraciones de testosterona se han relacionado con una miríada de efectos cardiometabólicos adversos, como inflamación, resistencia a la insulina, dislipidemia y aterosclerosis. La terapia de reemplazo de testosterona se ha utilizado para aumentar la libido; mejorar la disfunción eréctil; y aumentar los niveles de energía, el estado de ánimo y la fuerza muscular. Sin embargo, varios (pero no todos) los estudios observacionales y ensayos clínicos han sugerido un posible aumento del riesgo cardiovascular de la terapia de reemplazo de testosterona cuando se administra a hombres mayores. Además, los estudios de aleatorización mendeliana han indicado que las concentraciones más altas de testosterona predichas genéticamente están asociadas con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en los hombres.

En 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. emitió una advertencia en contra del uso de la terapia de reemplazo de testosterona para la testosterona baja relacionada con el envejecimiento debido al posible aumento de los riesgos cardiovasculares; se recomendó reservar este tipo de terapia para el hipogonadismo sintomático. Los datos siguen sin ser concluyentes, y muchos hombres con hipogonadismo que podrían beneficiarse de la terapia de reemplazo de testosterona podrían verse disuadidos innecesariamente de esta terapia potencialmente útil.

Para ayudar a arrojar luz sobre este dilema clínico, en esta edición de The Lancet Healthy Longevity, Jemma Hudson y colegas
realizaron un metanálisis de 35 ensayos controlados con placebo de terapia de reemplazo de testosterona [...]

Aunque su análisis es tranquilizador en cuanto a la seguridad, los metanálisis son tan buenos como los datos subyacentes disponibles. Desafortunadamente, los datos aún son demasiado insuficientes para sacar conclusiones sobre los resultados porque el período de seguimiento fue demasiado corto. La duración varió de 3 semanas a 3 años en los ensayos y los resultados no cambiaron al incluir el tiempo de seguimiento en los modelos, pero hubo poca evidencia para respaldar la seguridad cardiovascular más allá de una duración de 12 meses. Los ensayos futuros requerirán un seguimiento más prolongado.

Hay un ensayo de resultados cardiovasculares en curso para la terapia de reemplazo de testosterona: el ensayo TRAVERSE (NCT03518034). Este ensayo inscribió a 5246 hombres entre las edades de 45 a 80 años con concentraciones séricas bajas de testosterona (<300 ng/dl) que tienen al menos un signo o síntoma de hipogonadismo y tienen riesgo cardiovascular establecido o alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Los participantes fueron asignados al azar para recibir gel de testosterona o placebo, y el resultado primario es un evento cardiovascular adverso mayor (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular) a los 60 meses. Se prevé que el estudio que comenzó en 2018 termine a fines de 2022.

En resumen, debemos esperar a que se publiquen los resultados de TRAVERSE antes de considerar el uso generalizado de la terapia de reemplazo de testosterona. Ciertamente, se recomienda mucha precaución con respecto al uso de la terapia de reemplazo de testosterona en personas con aterosclerosis establecida debido a los hallazgos de progresión de la placa en los Testosterone Trials
y el exceso de eventos cardiovasculares observado en el ensayo TOM. En este momento, la terapia hormonal aún debe usarse de manera selectiva, prestando atención al perfil de riesgo cardiovascular de los individuos.