Eficacia de la inhibición del gen RET alterado en el carcinoma medular de tiroides y el carcinoma de pulmón no microcítico: dos ensayos de fase 3

1) Selpercatinib en carcinoma medular de tiroides:

Antecedentes: el selpercatinib, un inhibidor potente y muy selectivo de RET, ha demostrado eficacia en el cáncer medular de tiroides con mutación de RET avanzado en un ensayo de fase 1-2, pero su eficacia en comparación con los inhibidores multiquinasa aprobados no está clara.

Métodos: realizamos un ensayo aleatorizado de fase 3 que comparó selpercatinib como tratamiento de primera línea con la elección del médico de cabozantinib o vandetanib (grupo de control). Los pacientes elegibles tenían enfermedad progresiva documentada dentro de los 14 meses anteriores a la inscripción. El criterio de valoración principal en el análisis de eficacia provisional especificado en el protocolo fue la supervivencia libre de progresión, evaluada mediante una revisión central independiente y ciega. Se permitió el cruce a selpercatinib entre los pacientes del grupo de control después de la progresión de la enfermedad. La supervivencia libre de fracaso del tratamiento, evaluada mediante una revisión central independiente y ciega, era un criterio de valoración secundario controlado alfa que debía evaluarse sólo si la supervivencia libre de progresión era significativa. Entre los otros criterios de valoración secundarios se encontraban la respuesta general y la seguridad.

Resultados: un total de 291 pacientes fueron aleatorizados. En una mediana de seguimiento de 12 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión según la evaluación de una revisión central independiente y ciega no se alcanzó en el grupo de selpercatinib y fue de 16,8 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 12,2 a 25,1) en el grupo de control (índice de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, 0,28; IC del 95 %, 0,16 a 0,48; P <0,001). La supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 86,8 % (IC del 95 %: 79,8 a 91,6) en el grupo de selpercatinib y del 65,7 % (IC del 95 %: 51,9 a 76,4) en el grupo de control. La mediana de supervivencia libre de fracaso del tratamiento evaluada mediante una revisión central independiente y ciega no se alcanzó en el grupo de selpercatinib y fue de 13,9 meses en el grupo de control (cociente de riesgo para progresión de la enfermedad, interrupción debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento o muerte, 0,25; 95 % IC, 0,15 a 0,42; P <0,001). La supervivencia libre de fracaso del tratamiento a los 12 meses fue del 86,2 % (IC del 95 %: 79,1 a 91,0) en el grupo de selpercatinib y del 62,1 % (IC del 95 %: 48,9 a 72,8) en el grupo de control. La respuesta general fue del 69,4 % (IC del 95 %: 62,4 a 75,8) en el grupo de selpercatinib y del 38,8 % (IC del 95 %: 29,1 a 49,2) en el grupo de control. Los eventos adversos provocaron una reducción de la dosis en el 38,9% de los pacientes del grupo de selpercatinib, en comparación con el 77,3% en el grupo control, y la interrupción del tratamiento en el 4,7% y el 26,8%, respectivamente.

Conclusiones: el tratamiento con selpercatinib dio como resultado una supervivencia libre de progresión y una supervivencia libre de fracaso del tratamiento superiores en comparación con cabozantinib o vandetanib en pacientes con cáncer de tiroides medular con mutación RET. (Financiado por Loxo Oncology, una subsidiaria de Eli Lilly; número LIBRETTO-531 ClinicalTrials.gov, NCT04211337).

El artículo original:

Julien Hadoux, Rossella Elisei, Marcia S. Brose, et al., for the LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med 2023; 389:1851-1861. DOI: 10.1056/NEJMoa2309719

Disponible en: https://n9.cl/p5c4ua

2) Selpercatinib en carcinoma de pulmón no microcítico:

Antecedentes:  selpercatinib, un inhibidor de RET altamente selectivo, potente y penetrante en el cerebro, demostró tener eficacia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) positivo para fusión de RET avanzado en un estudio de fase 1-2 no aleatorizado.

Métodos: en un ensayo aleatorizado de fase 3, evaluamos la eficacia y seguridad del selpercatinib de primera línea en comparación con el tratamiento de control que consistió en quimioterapia basada en platino con o sin pembrolizumab, a criterio del investigador. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión evaluada mediante una revisión central independiente ciega tanto en la población de pembrolizumab por intención de tratar (es decir, pacientes cuyos médicos habían planeado tratarlos con pembrolizumab en caso de que fueran asignados al grupo de control ) y la población general por intención de tratar. Se permitió el cruce del grupo de control al grupo de selpercatinib si la progresión de la enfermedad evaluada mediante una revisión central independiente ciega se produjo durante la recepción del tratamiento de control.

Resultados: en total, 212 pacientes fueron aleatorizados en la población de pembrolizumab por intención de tratar. En el momento del análisis de eficacia provisional planificado previamente, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 24,8 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 16,9 a no estimable) con selpercatinib y de 11,2 meses (IC del 95 %, 8,8 a 16,8) con el tratamiento de control ( índice de riesgo para progresión o muerte, 0,46; IC del 95 %, 0,31 a 0,70; P <0,001). El porcentaje de pacientes con una respuesta objetiva fue del 84 % (IC del 95 %: 76 a 90) con selpercatinib y del 65 % (IC del 95 %: 54 a 75) con el tratamiento de control. El índice de riesgos instantáneos por causa específica para el tiempo hasta la progresión que afecta al sistema nervioso central fue de 0,28 (IC del 95 %, 0,12 a 0,68). Los resultados de eficacia en la población general por intención de tratar (261 pacientes) fueron similares a los de la población por intención de tratar con pembrolizumab. Los eventos adversos que ocurrieron con selpercatinib y el tratamiento de control fueron consistentes con los informados anteriormente.

Conclusiones: el tratamiento con selpercatinib produjo una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que la quimioterapia basada en platino con o sin pembrolizumab entre los pacientes con NSCLC avanzado con fusión RET positiva. (Financiado por Eli Lilly y otros; número de ClinicalTrials.gov, NCT04194944).

El artículo original:

Caicun Zhou, Benjamin Solomon, Herbert H. Loong, et al., for the LIBRETTO-431 Trial Investigators. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC. N Engl J Med 2023; 389:1839-1850. DOI: 10.1056/NEJMoa2309457

Disponible en: https://n9.cl/iqr8w