Eficacia del plasma de convalecientes para el tratamiento de COVID-19: perspectivas de las pautas de tratamiento de los Institutos Nacionales de Salud COVID-19

Actualmente, no existen terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). En este contexto, la pandemia ha ejercido una presión considerable sobre los prestadores de atención médica para que prescriban tratamientos a pesar de la limitada información sobre su seguridad y eficacia. Esta presión ha exacerbado la tensión entre la importancia de practicar la medicina basada en la evidencia y la urgencia de brindar acceso a terapias prometedoras antes de que se establezca su seguridad y eficacia.

Como miembros del Panel de Pautas de Tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (el Panel) (1), estamos encargados de brindar orientación a los médicos de EE. UU. Sobre el tratamiento de COVID-19 mediante la revisión de la evidencia científica actual y el suministro de recomendaciones en tiempo real basadas en sobre la solidez y calidad de los datos.

El 23 de agosto de 2020, la FDA emitió una Autorización de uso de emergencia (EUA, por su sigla en inglés) para plasma de convalecientes para el tratamiento de COVID-19 (2). Un EUA no constituye la aprobación de un medicamento por parte de la FDA. Más bien, una EUA permite a la FDA facilitar la disponibilidad y los usos no aprobados de productos médicos durante una emergencia de salud pública (3). Los criterios para emitir un EUA para productos médicos incluyen los siguientes: El problema de salud pública debe ser grave o potencialmente mortal; debe existir evidencia suficiente de que el producto “puede ser eficaz”; los beneficios conocidos y potenciales del producto, cuando se utilizan para diagnosticar, prevenir o tratar la enfermedad o condición identificada, superan los riesgos conocidos y potenciales del producto; y no se dispone de alternativas adecuadas y aprobadas al producto (3).

Existe una sólida justificación científica y precedentes históricos para el estudio de enfoques inmunoterapéuticos pasivos para las infecciones virales (4). Las preparaciones concentradas de inmunoglobulinas específicas de virus están aprobadas por la FDA para la profilaxis posterior a la exposición de infecciones virales como la hepatitis B, la varicela y la rabia (5). Recientemente, un ensayo controlado aleatorio (ECA) demostró la eficacia de 2 productos de anticuerpos monoclonales diferentes para tratar la enfermedad por el virus del Ébola (6).

La situación es menos clara con respecto a la seguridad y eficacia del plasma de convalecencia, que se ha utilizado para tratar infecciones virales desde la pandemia de influenza de 1918 hasta las recientes epidemias de síndrome respiratorio agudo severo (SARS), influenza H1N1, síndrome respiratorio de Oriente Medio y Ébola. enfermedad viral (7-10). El único ECA que demostró la eficacia del plasma de convalecientes para una enfermedad infecciosa se realizó hace más de 40 años para el tratamiento de la fiebre hemorrágica argentina (11).

Al principio de la pandemia de COVID-19, se utilizó plasma de convalecientes en China para tratar a los pacientes hospitalizados con COVID-19 (7). Poco después, se iniciaron ECA que evaluaban el plasma de convalecientes en pacientes con COVID-19 en varios países, incluido Estados Unidos (12). En marzo de 2020, la FDA autorizó el acceso ampliado al plasma de convalecientes para el tratamiento de COVID-19 grave o potencialmente mortal en el marco de aplicaciones de nuevos fármacos en investigación de emergencia para pacientes individuales. El Programa de Acceso Expandido (EAP, por su sigla en inglés) de Mayo Clinic se desarrolló en paralelo para brindar un acceso más amplio al plasma de convalecientes ; sin embargo, no fue diseñado para generar datos definitivos sobre seguridad o para evaluar la eficacia (13). Uno de los requisitos para un EAP es que no interfiera con los ensayos fundamentales (14). Los ECA con el poder estadístico adecuado de plasma de convalecientes en los Estados Unidos han tardado en reclutar pacientes.

Dada la falta de datos de ECA con el poder estadístico adecuado y la necesidad de informar la toma de decisiones regulatorias con respecto al acceso continuo al plasma de convalecientes, tanto la FDA como la Clínica Mayo realizaron evaluaciones indirectas retrospectivas de la eficacia utilizando datos de EAP, con la hipótesis de que los pacientes que recibieron plasma las unidades con títulos más altos de anticuerpos neutralizantes tendrían mejores resultados clínicos. Los resultados de los análisis se utilizaron como evidencia de apoyo para la EUA.

El análisis de la FDA incluyó a 4330 pacientes, y el Broad Institute midió los títulos de anticuerpos neutralizantes del donante, utilizando un ensayo de neutralización del coronavirus del SARS 2 (SARS-CoV-2) (15). El análisis no reveló diferencias en la mortalidad a los 7 días entre los pacientes que recibieron títulos altos y los que recibieron plasma con títulos bajos en la población general o en el subconjunto de pacientes que fueron intubados. Sin embargo, entre los pacientes no intubados (aproximadamente dos tercios de los analizados), el 11% de los que recibieron plasma con títulos altos murieron dentro de los 7 días de la transfusión en comparación con el 14% que recibieron plasma con títulos bajos (P = 0,03) (16). En un análisis post hoc de pacientes no intubados que eran menores de 80 años y tratados dentro de las 72 horas posteriores al diagnóstico, la mortalidad a los 7 días para los que recibieron plasma de títulos altos versus bajos fue del 6,3% y 11,3%, respectivamente (P = 0,0008) (15).

Un análisis de eficacia similar realizado por la Clínica Mayo incluyó a 3082 participantes que habían recibido una sola unidad de plasma entre los 35322 participantes que habían recibido plasma a través del EAP hasta el 4 de julio de 2020 (17). Los títulos de anticuerpos se midieron mediante el ensayo VITROS anti-SARS-CoV-2 IgG (Ortho Clinical Diagnostics) y los resultados se compararon entre los pacientes que recibieron títulos bajos (18% más bajos), medios y altos (17% más altos) plasma. Después de ajustar las características iniciales, la tasa de mortalidad a los 30 días fue del 29,1% en el grupo de títulos bajos y del 24,7% en el grupo de títulos altos. Esta diferencia no alcanzó significación estadística. Los análisis de subgrupos post hoc de Mayo Clinic también sugirieron un beneficio del plasma de títulos altos en pacientes que recibieron plasma dentro de los 3 días posteriores al diagnóstico de COVID-19 (17).

La FDA concluyó que la totalidad de los datos, incluidos los datos adicionales de pequeños ensayos aleatorizados y estudios no aleatorizados, observacionales y en animales, cumplían los criterios para la emisión de EUA.

A pesar de cumplir claramente con el criterio de "puede ser eficaz" para la emisión de EUA, los análisis de los datos de EAP no son suficientes para establecer la eficacia o seguridad del plasma de convalecientes debido a la falta de un grupo de control no tratado. Por ejemplo, no se puede excluir la posibilidad de que las diferencias en los resultados sean atribuibles al daño del plasma con títulos bajos más que al beneficio del plasma con títulos altos. Además, los datos de EAP pueden estar sujetos a varios factores de confusión, incluidas las diferencias regionales y las tendencias temporales en el manejo de COVID-19. No existe una mejor prueba disponible y generalmente aceptada para medir los anticuerpos neutralizantes, y los títulos de anticuerpos en el plasma de convalecientes de pacientes que se han recuperado de COVID-19 son muy variables. Además, los análisis se centraron en la mortalidad temprana, que puede no ser clínicamente significativa en el contexto del curso prolongado de la enfermedad de COVID-19. Los análisis de eficacia se basan en un subconjunto de pacientes con EAP y, por lo tanto, representan solo una fracción de los pacientes que recibieron plasma a través del EAP (17). En este sentido, los análisis adicionales de la cohorte de EAP y la finalización de los ECA actuales serán de vital importancia.

Teniendo todo en cuenta, el Panel ha determinado que actualmente los datos son insuficientes para recomendar a favor o en contra del plasma de convalecientes para el tratamiento de COVID-19 (18). Se necesitan ECA prospectivos, bien controlados y con el poder estadístico adecuado para determinar si el plasma de convalecientes y otras inmunoterapias pasivas son efectivas y seguras para el tratamiento con COVID-19. Aunque los proveedores tienen acceso a esta terapia, el Panel no puede recomendarla como un estándar de atención para el tratamiento de COVID-19 en este momento. Esto es coherente con el lenguaje de la hoja de datos de la EUA de plasma de convalecientes (19).

La pandemia de COVID-19 ha intensificado la tensión entre proporcionar un acceso rápido a terapias prometedoras y generar la evidencia científica necesaria para establecer si esas terapias son seguras y efectivas. Esta tensión también se observó durante el brote de ébola en África Occidental de 2014 a 2016, cuando se afirmó que varias terapias, incluido el plasma de convalecientes , eran beneficiosas. Una revisión de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de esa respuesta señaló que los ECA son críticos durante un brote, porque son la forma más rápida de identificar terapias efectivas (20). La experiencia con plasma de convalecencia, hidroxicloroquina y otras intervenciones nos ha enseñado que grandes cohortes observacionales, EAP y EUA pueden tener un impacto profundo en nuestra capacidad para realizar los ECA diseñados adecuadamente necesarios para proporcionar evidencia definitiva de seguridad y eficacia. Por el contrario, la falta de acceso a grandes ECA en muchos centros de salud durante la pandemia de COVID-19 puede exacerbar los problemas de equidad en el acceso a la atención. Los programas de acceso ampliado continúan siendo un mecanismo importante para proporcionar terapias prometedoras para los pacientes que de otro modo no tendrían acceso a ellas (es decir, a través de ensayos clínicos). Equilibrar esta tensión es desafiante pero imperativo para mantener la capacidad de generar evidencia rigurosa y convincente durante una crisis de salud pública.

A pesar de los desafíos de la pandemia de COVID-19, es posible realizar ECA bien controlados y con la potencia adecuada. Dos de estos ensayos, ACTT (ensayo de tratamiento adaptativo de COVID-19) y RECOVERY (evaluación aleatoria de la terapia de COVID-19), demostraron recientemente la eficacia de remdesivir y dexametasona, respectivamente, para tratar el COVID-19 (21, 22). Se necesita la colaboración y la asociación entre agencias gubernamentales, la industria, el mundo académico y el público para establecer y llevar a cabo una respuesta de investigación de emergencia sólida y coordinada, incluido el desarrollo, la implementación y el análisis rápidos de ECA de alto calibre. Este enfoque es la forma más rápida y eficiente de generar las respuestas necesarias para brindar la mejor atención al paciente basada en la evidencia.

El artículo original

Alice K. Pau, Judith Aberg, Jason Baker, et al.  Convalescent Plasma for the Treatment of COVID-19: Perspectives of the National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Ann Intern Med. 25 September 2020. https://doi.org/10.7326/M20-6448
 

En  https://bit.ly/30c5dL4