Las compañías biotecnológicas de China se han estado preparando para reutilizar los medicamentos existentes, aprobados en Occidente para otros virus, como tratamientos para el brote de coronavirus que se origina en Wuhan.
El mes pasado, Ascletis Pharma, con sede en Hangzhou, solicitó a las autoridades chinas probar dos inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir y ASC09) en ensayos clínicos para tratar COVID-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus (Tabla 1). Y BrightGene Bio-Medical Technology, con sede en Suzhou, anunció a principios de febrero que comenzaría a fabricar remdesivir de Gilead Sciences (GS-5734), un antiviral en investigación de amplio espectro, como tratamiento para la infección por coronavirus. Remdesivir, desarrollado originalmente para tratar el virus del Ébola y luego descartado, también será probado por Gilead en asociación con las autoridades sanitarias chinas en ensayos aleatorizados y controlados. "El diseño genómico general y la cinética de replicación general y la biología de los virus MERS, SARS y [SARS-CoV-2] son muy similares, por lo que probar medicamentos que se dirigen a partes relativamente genéricas de estos coronavirus es un paso lógico", dice Vincent Munster, jefe, Unidad de Ecología Viral, Instituto Nacional de Salud de EE. UU. Las pruebas de terapias aprobadas para otras indicaciones también tienen sentido, ya que estos medicamentos ya se producen en masa y están disponibles a gran escala.
Desde el comienzo del brote de COVID-19, los médicos siguieron las pautas establecidas en China en enero y trataron a los pacientes hospitalizados con interferón α combinado con el fármaco reutilizado Kaletra, un cóctel aprobado de los inhibidores de la proteasa del VIH ritonavir y lopinavir. La Organización Mundial de la Salud ha observado que esta combinación podría proporcionar algún beneficio clínico. Kaletra, fabricado por AbbVie, también se está probando en otras combinaciones, con medicamentos reutilizados que se sabe que atacan partes de la maquinaria de replicación de otros virus que son similares a los del SARS-CoV-2, por ejemplo, con el análogo de guanosina y la síntesis de ARN inhibidor de la ribavirina, con inhibidores de la transcriptasa inversa (emtricitabina / fumarato de tenofovir alafenamida) o con umifenovir, un inhibidor de la fusión de membranas de Pharmstandard con sede en Moscú. Umifenovir también se encuentra en ensayos como agente único.
El SARS-CoV-2 es un coronavirus β de ARN monocatenario con sentido positivo y envoltura similar al virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS). Los objetivos antivirales potenciales codificados por el genoma viral incluyen proteínas no estructurales (p. Ej., Proteasa similar a la 3-quimotripsina, proteasa similar a la papaína, ARN polimerasa dependiente de ARN y su helicasa), proteínas estructurales (p. Ej., La glicoproteína espiga de la cápsida) y proteínas accesorias. Se cree que Kaletra inhibe la proteasa similar a la 3-quimotripsina de los coronavirus SARS y MERS y se asoció con mejores resultados clínicos en un ensayo contra el SARS. Ascletis también informó que un paciente con COVID-19 mejoró rápidamente cuando se le dio esta combinación de inhibidores de la proteasa del VIH.
Pero Erik De Clercq, del Instituto Rega para la Investigación Médica en Lovaina, Bélgica, dice que al buscar o diseñar medicamentos efectivos contra COVID-19: “Debemos alejarnos de los antivirales que se sabe que actúan en objetivos que no juegan un papel en el replicación de coronavirus ". Dichos medicamentos incluyen penciclovir, que está dirigido a la ADN polimerasa del herpesvirus, y lopinavir / ritonavir, que están dirigidos a la proteasa del VIH. En cambio, estaría a favor de atacar una proteína específica del virus, como la ARN polimerasa dependiente de ARN, y señaló que los coronavirus no contienen ni usan una transcriptasa inversa. George Painter, presidente del Instituto Emory para el Desarrollo de Medicamentos, Universidad de Emory, también es cauteloso acerca de la estrategia del inhibidor de la proteasa del VIH. "Probablemente sea una posibilidad remota para la actividad de reutilización de medicamentos contra el coronavirus que usa medicamentos contra el VIH; estos fueron inhibidores de la proteasa que fueron diseñados específicamente para el VIH ", dice.
No obstante, se están realizando varios ensayos clínicos de Kaletra, ya sea solo o con varias combinaciones de interferones, inhibidores de la síntesis de ARN análogos de guanosina, inhibidores de la transcriptasa inversa o medicamentos contra la influenza, como baloxavir marboxil, oseltamivir y umifenovir (Tabla 1). Se anticipa que estas pruebas se leerán a partir de finales de mayo en adelante.
Painter es más optimista acerca del remdesivir de drogas en investigación de Gilead, un antiviral análogo de nucleótido, que bloquea la ARN polimerasa del virus del Ébola y evita la replicación. La idea detrás de la reutilización de remdesivir es que su amplia actividad antiviral puede hacerla efectiva contra el SARS-CoV-2. De hecho, remdesivir se encuentra en dos ensayos clínicos que comenzaron a principios de febrero, con una fecha de finalización estimada de principios de abril. "Remdesivir tiene una eficacia bastante alta en todos los diferentes coronavirus y, por lo tanto, es uno de los principales candidatos para comenzar a someterse a pruebas", dice Munster. El informe del Plan de I + D de la Organización Mundial de la Salud publicado a fines de enero consideraba que remdesivir era el candidato más prometedor para tratar COVID-19, sobre la base de su actividad de amplio espectro, datos in vitro e in vivo para coronavirus y seguridad clínica de los ensayos contra la enfermedad por el virus del Ébola.
Los estudios in vitro publicados en enero han demostrado que remdesivir es activo contra aislado clínico de SARS-CoV-2. Los datos experimentales en ratones infectados con el virus MERS relacionado también mostraron que el medicamento era mejor que una combinación de lopinavir / ritonavir e interferón beta para mejorar la función pulmonar. Y el primer paciente en los Estados Unidos con COVID-19 confirmado mejoró después de haber sido tratado durante un día con remdesivir, aunque esto no pudo atribuirse directamente al efecto del medicamento. Desde entonces, se ha demostrado que remdesivir reduce la gravedad de la enfermedad, la replicación del virus y el daño a los pulmones en un modelo de MERS en primates no humanos.
"Los agentes de amplio espectro son ideales para situaciones de brotes en las que no sabemos completamente a qué nos enfrentamos en términos de patógenos", dice Bryan Mounce, profesor asistente, Departamento de Microbiología e Inmunología, Universidad de Loyola, Chicago. "Aunque es posible que no comprendamos todos los mecanismos subyacentes a su actividad antiviral, es importante que tengan la menor cantidad de efectos secundarios posibles", agrega. Un segundo antiviral de amplio espectro en los ensayos (Tabla 1) es el inhibidor de la polimerasa de ARN de Toyama Chemical, con sede en Tokio, favipiravir, aprobado para su uso contra la influenza A y B. En un estudio in vitro, este compuesto no mostró una fuerte actividad contra un aislado clínico de SARS-CoV-2.
También se está evaluando otro inhibidor de la proteasa del VIH, el Prezcobix de Janssen (darunavir y el agente de refuerzo cobicistat). A finales de enero, Janssen envió Prezcobix a China para realizar pruebas in vitro. En una declaración a Nature Biotechnology, la compañía dijo: “Somos conscientes de los informes anecdóticos de que darunavir podría tener actividad antiviral contra COVID-19. La compañía no tiene datos in vitro o clínicos para respaldar el uso de darunavir como tratamiento para COVID-19 ". Los destinatarios de los envíos han registrado un ensayo clínico para probar Prezcobix en combinaciones.
Al menos diez ensayos clínicos están probando cloroquina, aprobada como un fármaco antipalúdico y para enfermedades autoinmunes. In vitro, el inhibidor de la fusión por acidificación endosómica bloqueó la infección de un aislado clínico de SARS-CoV-2.
La mayoría de los medicamentos en los ensayos clínicos (Tabla 1) inhiben los componentes clave del ciclo de vida de la infección por coronavirus. Estos incluyen la entrada viral en la célula huésped (bloqueada por umifenovir, cloroquina o interferón), la replicación viral (bloqueada por lopinavir / ritonavir, ASC09 o darunavir / cobicistat, que inhibe la proteasa tipo 3C (3CLpro)) y la síntesis viral de ARN (inhibida por remdesivir, favipiravir, emtricitabina / tenofovir alafenamida o ribavirina). La secuencia genómica del SARS-CoV-2 sugiere que existe un alto nivel de similitud de secuencia entre las proteínas SARS-CoV-2, SARS y MERS involucradas en el ciclo de replicación.
Dirigirse a la entrada celular viral a través de la glucoproteína espiga, que media la interacción virus-receptor celular, es otra opción para la reutilización. El SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la proteasa transmembrana de la proteasa celular serina 2 (TMPRSS2) para ingresar a las células objetivo. El mesilato inhibidor de TMPRSS2 comercializado mesilato bloqueó la entrada celular del virus SARS-CoV-2, según una preimpresión no publicada. Y el inhibidor de la quinasa asociado a Janus (JAK) Olumiant (baricitinib), aprobado para la artritis reumatoide, se identificó utilizando algoritmos de aprendizaje automático sobre la base de su inhibición de la endocitosis mediada por ACE2. Otro inhibidor de JAK, Jakafi (ruxolitinib), está en ensayos (combinado con infusión de células madre mesenquimatosas) para COVID-19.
El lanzamiento a principios de este mes de la estructura cristalina de alta resolución de 3CLpro (identificador del Banco de datos de proteínas 6LU7) y un artículo de Science que describe la estructura de resolución de 3.5 Å de la proteína S de pico viral en la conformación previa a la fusión también debería acelerar los esfuerzos de descubrimiento de fármacos . Según los informes, los investigadores que determinaron la estructura de 3CLpro la utilizaron para detectar fármacos reutilizados, identificando los inhibidores de la proteasa saquinavir, indinavir, lopinavir y ritonavir, el inhibidor del proteasoma carfilzomib, dos fármacos del virus sincitial respiratorio, un medicamento para la esquizofrenia y un inmunosupresor. También sobre la base de la estructura 3CLpro, los algoritmos de aprendizaje automático (aprendizaje profundo generativo) generaron varios inhibidores potenciales novedosos. Convertirlos en medicamentos requeriría un proceso de desarrollo de medicamentos muy largo, que probablemente sería más largo que el brote actual. Uno de los autores del preprint, Alex Zhavoronkov, CEO de Insilico Medicine, Hong Kong sugiere que encontrar similitudes entre estas estructuras novedosas y los medicamentos conocidos podría ser una opción para reutilizar, y aquí la velocidad de las búsquedas de aprendizaje automático podría ser particularmente útil en entornos epidémicos.
Pero incluso sin las estructuras de SARS-CoV-2, se puede hacer un cribado virtual. "Para una primera aproximación, uno puede trabajar con las estructuras enzimáticas que tenemos del coronavirus del SARS", dice Rolf Hilgenfeld, Instituto de Bioquímica, Universidad de Lübeck, Alemania. "Por supuesto, hay algunas diferencias, pero la mayoría de ellas no afectarán los sitios de unión de los inhibidores al sustrato", dice.
Aunque la detección virtual hace posible descubrir moléculas con relativa rapidez, estos compuestos aún deben ser probados experimentalmente, por ejemplo, contra el virus en el cultivo celular, antes de que se puedan tomar medidas adicionales. "Desafortunadamente, con brotes anteriores, existe la experiencia de que no todos estos estudios son muy sólidos, se han realizado bajo una fuerte presión, por lo que uno debe ser un poco cauteloso con los resultados", dice Hilgenfeld.
Dirigirse a la replicación viral con medicamentos como remdesivir debería evitar que los casos asintomáticos, leves o moderados de COVID-19 progresen a una enfermedad grave. Sin embargo, las drogas actuales en los ensayos podrían no ser suficientes para aquellos que están más enfermos. “Por lo general, los que se presentan en los hospitales ya tendrán una enfermedad grave, que está asociada con la neumonía. Aquí, apuntar a la replicación viral podría eliminar el virus, pero no el daño que probablemente se deba a la respuesta inmune del paciente ”, dice Munster.
La cantidad de los medicamentos en desarrollo reorientados es finita, por lo que es casi seguro que se necesitarán medicamentos novedosos y reutilizados en la lucha contra COVID-19. Los que son más prometedores, señala Painter, son aquellos antivirales con una amplia actividad contra no solo los coronavirus, sino también otros virus de ARN, como el Ébola altamente patógeno y los virus de la gripe aviar. "Si hay algún mensaje del actual brote, es que es casi inevitable que vuelva a suceder ".
Desarrollo clínico para tratar COVID-19
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Droga o cóctel |
Empresa originadora |
Estado y mecanismos |
Ensayos clínicos (fecha de publicación del ensayo) |
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ASC09/ritonavir, lopinavir/ritonavir, with or without umifenovir |
Ascletis, AbbVie, Pharmstandard |
ASC09 es un inhibidor experimental de la proteasa del VIH-1; ritonavir y lopinavir / ritonavir son inhibidores de proteasa aprobados para el VIH / SIDA; umifenovir es un inhibidor de entrada aprobado contra la gripe |
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ASC09/oseltamivir, ritonavir/oseltamivir, oseltamivir |
Ascletis, Gilead, AbbVie |
Véase más arriba; oseltamivir es un inhibidor de sialidasa aprobado para la influenza |
Un ensayo (NCT04261270, 2/7/20) |
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Azvudina |
Zhengzhou Granlen PharmaTech |
Medicamento experimental inhibidor de la transcriptasa inversa contra el VIH-1 / SIDA |
Un ensayo (ChiCTR2000029853, 2/15/20) |
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Diversas combinaciones de baloxavir marboxil/favipiravir y lopinavir/ritonavir |
Shionogi, Toyama Chemical |
Baloxavir marboxil es un inhibidor de la endonucleasa dependiente de Cap y favipiravir es un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN análogo de guanina aprobado para la gripe A y B; véase más arriba |
Dos ensayos (ChiCTR2000029544, 2/3/20; ChiCTR2000029548, 2/4/20) |
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Diversas combinaciones de darunavir / cobicistat solo o con lopinavir / ritonavir y timosina α1 |
Janssen, Gilead |
Darunavir y cobicistat son, respectivamente, un inhibidor de la proteasa del VIH-1 e inhibidor de la enzima citocromo P450 (CYP) 3A, aprobada como una combinación contra el VIH-1 / SIDA. Thymosin α1 es un agente estimulante de la respuesta inmune |
Dos ensayos (NCT04252274, 2/5/20; ChiCTR2000029541, 2/3/20) |
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Remdesivir |
Gilead |
Profármaco de fosforamidato de un análogo de adenina utilizado para brotes de virus de Ébola y Marburg (estructura similar a los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH aprobados) |
Dos ensayos (NCT04252664, 2/5/20; NCT04257656, 2/6/20) |
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Cloroquina o hidroxicloroquina |
Shanghai Zhongxi Pharmaceutical, Shanghai Ziyuan Pharmaceutical, Wuhan Wuyao Pharmaceutical |
Inhibidor de fusión de acidificación endosómica |
Al menos 10 ensayos (e.g., ChiCTR2000029826, 2/2/20; NCT04261517, 2/14/20) |
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Metilprednisolona |
Generic |
Corticosteroide sintético que se une a los receptores nucleares para amortiguar las citocinas proinflamatorias. |
Un ensayo (NCT04263402, 2/10/20) |
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Interferón alfa-2b solo o en combinación con lopinavir / ritonavir y ribavirina |
Biogen, Merck |
El interferón alfa-2b es una citocina recombinante con propiedades antivirales; ribavirina es un derivado de guanina; como arriba |
Dos ensayos(NCT04254874, 2/5/20; ChiCTR2000029308, 1/23/20) |
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Camrelizumab and thymosina |
Incyte, Shanghai Hengrui Pharmaceutical |
Camrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) dirigido a PD-1 |
Dos ensayos (ChiCTR2000029806, 2/14/20; NCT04268537, 2/14/20) |
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Tocilizumab |
Chugai Pharmaceutical, Zhejiang Hisun Pharmaceutical, Jiangsu Qyun Bio-Pharmaceutical |
MAb humanizado dirigido a interleucina-6 |
Un ensayo (ChiCTR2000029765, 2/13/20) |
el articulo
Charlotte Harrison Coronavirus puts drug repurposing on the fast track
Nature Biotechnology 27.02.2020 10.1038/d41587-020-00003-1
disponible en https://go.nature.com/2vg31G5