El desafío de producir y utilizar en forma oportuna las pruebas de la eficacia de los medicamentos en COVID-19

Desde los primeros días del brote del nuevo coronavirus, se ha lanzado un número récord de estudios para probar varios medicamentos nuevos y reciclados como posibles tratamientos para el covid-19. Un análisis de la organización de noticias STAT identificó más de 1000 ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov entre enero y junio de 2020.

Este es un testimonio del compromiso de la comunidad clínica e investigadora para identificar tratamientos efectivos para el covid-19. Sin embargo, el gran volumen de estudios puede limitar paradójicamente la generación de evidencia sólida y complicar la formulación de guías y decisiones confiables relacionadas con el uso de drogas si la investigación actual es duplicada y redundante o produce datos contradictorios. De hecho, la multiplicidad de investigaciones sobre candidatos terapéuticos para el covid-19 ha expuesto importantes fallas y fallas en el ecosistema de evidencia actual. De manera crucial, estas limitaciones también afectan el espectro completo de la investigación sobre nuevas tecnologías de salud.

Los usuarios de la evidencia en todo el sistema de salud (pacientes, médicos, organismos de evaluación de tecnologías de la salud, desarrolladores de guías, pagadores) necesitan datos oportunos sobre cómo los diferentes tratamientos se comparan entre sí en términos de sus beneficios y daños, su efectividad comparativa. Producir evidencia comparativa y asegurar su rápida traducción en una guía confiable requiere una amplia coordinación y colaboración entre los investigadores que realizan ensayos clínicos, aquellos que realizan evaluaciones de efectividad comparativa y aquellos que producen guías. La experiencia de covid-19 destaca las dificultades para realizar evaluaciones comparativas y sugiere áreas para mejorar.

Limitaciones de la investigación de covid-19

Tres limitaciones principales han caracterizado el sistema para evaluar terapias reutilizadas o en investigación para covid-19. En primer lugar, la actividad de investigación clínica global está fragmentada. Los ensayos de fármacos rara vez tienen características de diseño similares. Por ejemplo, se ha demostrado que los criterios de valoración del estudio son muy heterogéneos y pocos de los ensayos aleatorizados de última etapa miden la mortalidad por todas las causas. Incluso cuando los ensayos aleatorizados evalúan criterios de valoración aparentemente similares, como el tiempo hasta la recuperación clínica, las definiciones de resultado y la duración del seguimiento varían.

En segundo lugar, la agenda de investigación parece estar impulsada en parte por exageraciones y anécdotas más que por la información y el valor social, sesgando la cantidad de datos disponibles. Por ejemplo, se lanzó un número desproporcionadamente grande de estudios para evaluar los medicamentos antipalúdicos hidroxicloroquina y fosfato de cloroquina después de la publicación de un controvertido estudio no controlado que recibió una atención sustancial. Aproximadamente uno de cada seis estudios registrados en ClinicalTrials.gov se ha centrado en estos agentes antipalúdicos.

En tercer lugar, los estudios no han adoptado de forma rutinaria diseños sólidos. Estimamos que menos de un tercio de los estudios que evalúan la terapéutica de covid-19 en ClinicalTrials.gov son ensayos controlados aleatorios, que son el estándar de oro para evaluar tratamientos. Muchos estudios prueban agentes en investigación sin un grupo de control, lo cual puede ser engañoso ya que no proporcionen datos sobre lo que habría sucedido en ausencia del tratamiento.

La combinación de estos factores ha alimentado la confusión y el sensacionalismo. La angustia psicológica y la ansiedad han aumentado en la población general. Los resultados de los estudios individuales se observan de cerca y con suspenso. Hacer “ciencia mediante comunicados de prensa” —publicar los hallazgos del estudio antes de que se compartan como preprints o se publiquen en revistas revisadas por pares— se ha vuelto común. Los profesionales de la salud no han sido inmunes a las exageraciones. Durante los primeros días de la pandemia, se informó de escasez de hidroxicloroquina, impulsada por las recetas de los médicos después de que estos productos fueran aclamados como posibles avances.

Incluso los reguladores han estado bajo presión para actuar sin evidencia suficiente. En los EE. UU., la FDA otorgó la autorización de uso de emergencia para la hidroxicloroquina sin ningún dato sólido que sugiera que fue eficaz en el covid-19. Posteriormente, la FDA revocó esta autorización cuando los ensayos aleatorios no encontraron beneficios. La Agencia Europea de Medicamentos otorgó una autorización de comercialización condicional para remdesivir sobre la base de datos "no exhaustivos" y sin acceso a informes de estudios clínicos.

Avances en la coordinación y colaboración de la investigación

Ya existen mecanismos para la coordinación de la investigación mundial durante las emergencias de salud pública. Iniciativas como Global Research Collaboration for Infectious Disease Preparedness (GloPID-R), establecida en 2013 tras el acuerdo de los jefes de las organizaciones internacionales de financiación de la investigación biomédica, y el plan de investigación y desarrollo de la Organización Mundial de la Salud,  que se desarrolló después del brote de Ébola en 2014-16, son plataformas de colaboración. También están surgiendo nuevos modelos. Los países del G20 y la OMS han establecido Access to Covid-19 Tools (ACT) Accelerator, una colaboración global para acelerar el desarrollo, la producción y el acceso equitativo a nuevos diagnósticos, terapias y vacunas.

Estos esfuerzos ya han dado sus frutos. Se han lanzado varios ensayos aleatorizados grandes a una velocidad récord. Muchos de estos comparan múltiples tratamientos simultáneamente. Tres de los "mega" ensayos más grandes, el ensayo Solidarity dirigido por la OMS, Discovery iniciado por Inserm en Francia y el ensayo Recovery en el Reino Unido, tienen protocolos comparables (incluidos sus diseños simples, pragmáticos y adaptativos) y recopilan datos sobre criterios de valoración similares (incluyendo muerte y necesidad de ventilación). El ensayo Recovery ha reclutado a más de 13 500 pacientes, lo que representa el 15% de los ingresados ​​en el hospital con covid-19 en todo el Reino Unido. Algunas de las ideas más importantes sobre las terapias candidatas han surgido de Recovery, incluido el beneficio de supervivencia significativo asociado con el uso de dexametasona en pacientes gravemente enfermos. El ensayo Solidarity, del cual Discovery es un complemento, ha incluido a más de 7000 pacientes en más de 20 países de diferentes regiones del mundo y es el ensayo más grande que ahora puede seguir la pandemia donde es el más activo a nivel mundial.

Sin embargo, los esfuerzos realizados hasta la fecha no han logrado evitar el desperdicio de investigación y asegurar que todos los estudios relevantes contribuyan a la formulación de guías y decisiones en la práctica y la política. La mayoría de los estudios sobre tratamientos del covid-19 tienen limitaciones metodológicas (por ejemplo, muestras pequeñas y diseños diversos y resultados). Por lo tanto, una parte considerable de los estudios, que incluyen colectivamente a miles de pacientes, pueden tener pocas posibilidades de contribuir a la creciente base de pruebas sobre la eficacia.

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Mensajes clave

• El número récord de estudios que evalúan la efectividad de los medicamentos reutilizados y en investigación para el covid-19 ha expuesto importantes deficiencias en el ecosistema de generación de evidencias.
• A pesar de la disponibilidad de varios ensayos grandes de múltiples brazos, la evidencia sobre la efectividad comparativa de posibles alternativas terapéuticas se ha retrasado
• La heterogeneidad del diseño y los resultados del ensayo dificulta la comparación
• Producir evidencia comparativa sobre la terapéutica del covid-19 y asegurar su rápida traducción en una guía confiable requerirá una mayor coordinación entre los investigadores, metaanalistas y otras partes interesadas.

El artículo original:

Naci Huseyin, Kesselheim Aaron S, Røttingen John-Arne, Salanti Georgia, Vandvik Per O, Cipriani Andrea et al. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19 BMJ 2020; 371 :m3869

Disponible en: https://bit.ly/37je5my