“Emulación de ensayos objetivo” para estudios observacionales: potencial y riesgos

Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) son el estándar para evaluar la seguridad y eficacia relativas de las intervenciones médicas. Aunque los análisis de datos observacionales de estudios epidemiológicos y bases de datos de atención médica, incluidos los registros médicos electrónicos (EHR) y los datos de reclamaciones médicas, ofrecen beneficios que incluyen tamaños de muestra grandes, disponibilidad oportuna de datos y la capacidad de evaluar la efectividad en el "mundo real", son vulnerables a sesgos que disminuyen la solidez de la evidencia que pueden generar. 

El diseño de estudios observacionales de acuerdo con los principios de los ECA se ha propuesto desde hace mucho tiempo como una forma de mejorar la validez de los hallazgos de estos estudios. Aunque muchos enfoques metodológicos buscan extraer inferencias causales de los datos observacionales, los investigadores están modelando cada vez más el diseño de estudios observacionales sobre ECA hipotéticos, bajo el título de "emulación de ensayo objetivo".

El marco de emulación de ensayo objetivo implica el diseño y análisis de un estudio observacional en alineación con un ECA hipotético que aborda la misma pregunta de estudio. Aunque este enfoque tiene el potencial de mejorar la calidad de los estudios observacionales al proporcionar un método estructurado para el diseño, el análisis y la presentación de informes, las investigaciones realizadas de esta manera siguen siendo vulnerables a muchas fuentes de sesgo, incluida la confusión por covariables no observadas.

Dichos estudios requieren una especificación cuidadosa de los elementos de diseño, métodos analíticos para abordar la confusión y la presentación de informes de análisis de sensibilidad.

En un estudio que utiliza el enfoque de emulación de ensayo objetivo, los investigadores especifican el ECA hipotético que idealmente se realizaría para abordar una pregunta de estudio determinada y luego especifican los elementos de diseño de un estudio observacional alineado con los elementos de ese ECA "objetivo". Los elementos de diseño necesarios incluyen criterios de elegibilidad, selección de participantes, estrategias de tratamiento, asignación de tratamiento, inicio y final del seguimiento, medida de resultados, evaluación de la eficacia y plan de análisis estadístico (SAP). Por ejemplo, Dickerman et al. utilizó el marco de emulación de ensayos objetivo para evaluar la efectividad comparativa de las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 en la prevención de la infección, la hospitalización y la muerte por SARS-CoV-2 con el uso de datos de EHR del Departamento de Asuntos de Veteranos (VA).

Un aspecto clave de la emulación de ensayos objetivo es la especificación del "momento cero", el punto en el que se evalúa la elegibilidad del participante, se realiza la asignación del tratamiento y comienza el seguimiento. En el estudio de la vacuna VA Covid-19, el momento cero se definió como la fecha en la que se administró la primera dosis de la vacuna. La alineación de la determinación de la elegibilidad, la asignación del tratamiento y el comienzo del seguimiento en el momento cero reduce importantes fuentes de sesgo, en particular, el sesgo de tiempo inmortal, que surge cuando las estrategias de tratamiento se definen después del inicio del seguimiento, y el sesgo de selección, que surge cuando el seguimiento comienza después de la asignación del tratamiento. En el estudio de la vacuna VA Covid-19, asignar a los participantes a grupos de tratamiento para los análisis sobre la base de la recepción de la segunda dosis de la vacuna mientras se inicia el seguimiento en el momento de la administración de la primera dosis daría como resultado un sesgo de tiempo inmortal; Asignar el grupo de tratamiento en el momento de la primera dosis pero iniciar el seguimiento en el momento de la segunda resultaría en un sesgo de selección, ya que solo se incluirían las personas que recibieran ambas dosis.

La emulación de ensayos clínicos también puede ayudar a evitar la falta de claridad en la definición del efecto del tratamiento, un desafío común en los estudios observacionales. En el estudio de la vacuna contra la COVID-19 del Departamento de Asuntos de los Veteranos, los participantes fueron emparejados según las características iniciales y la eficacia del tratamiento se evaluó sobre la base de las diferencias en el riesgo de los resultados a las 24 semanas. Este enfoque define claramente la estimación de la eficacia como la diferencia en los resultados de la COVID-19 entre poblaciones vacunadas que, por lo demás, están equilibradas con respecto a las características iniciales, de forma similar a la estimación de la eficacia en un ensayo clínico aleatorio con respecto a la misma pregunta. Como señalan los autores de ese estudio, comparar dos vacunas similares es probablemente mucho menos susceptible a la confusión que comparar los resultados en personas que recibieron una vacuna con las que no la recibieron.

Incluso con una alineación exitosa, la validez de un estudio que utiliza el marco de emulación de ensayos clínicos depende de varios supuestos, decisiones sobre el diseño y el análisis, y la calidad de los datos subyacentes. Aunque la validez de los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados también depende de la calidad del diseño y el análisis, los resultados de los estudios observacionales se ven amenazados además por la confusión. Como estudios no aleatorizados, carecen de la protección de los RCT contra los factores de confusión, y la falta de cegamiento entre los participantes y los médicos podría influir en la evaluación de los resultados y los resultados del estudio. En el estudio de la vacuna contra la COVID-19 del VA, se utilizó el emparejamiento para equilibrar la distribución de las características iniciales de los participantes, incluida la edad, el sexo, la raza y la zona de residencia entre los grupos. Las diferencias en la distribución de características adicionales, como la ocupación, que también podrían estar asociadas con el riesgo de infección por COVID-19, causarían un factor de confusión residual.

Muchos estudios que utilizan el enfoque de emulación de ensayos específicos utilizan "datos del mundo real" (RWD, por sus siglas en inglés), como los de los registros médicos electrónicos. Las ventajas de los datos de los pacientes, como la pronta disponibilidad, la generalizabilidad y la captura de patrones de tratamiento tal como se dan en la práctica habitual, deben sopesarse frente a los problemas derivados de la calidad de los datos, como la falta de datos, las imprecisiones e inconsistencias en la determinación y definición de las características y los resultados de los participantes, la falta de uniformidad en la aplicación o administración de terapias, la frecuencia diferencial de la evaluación de seguimiento y la falta de datos y la pérdida de seguimiento como resultado de que los participantes se trasladen de un sistema de salud a otro. El uso de datos de un único registro electrónico limita las preocupaciones sobre la inconsistencia de los datos en el estudio de VA. Sin embargo, la determinación y el registro incompletos de variables, incluidas las condiciones coexistentes y los resultados, siguieron siendo un riesgo.

La selección de participantes en la muestra de análisis se basa normalmente en datos retrospectivos, lo que puede dar lugar a un sesgo de selección causado por la exclusión de personas con información de referencia faltante. Aunque estos problemas no son exclusivos de los estudios observacionales, constituyen fuentes residuales de sesgo que no se abordan directamente mediante la emulación de ensayos objetivo. Además, los estudios observacionales normalmente no se registran previamente, lo que exacerba los problemas de sensibilidad del diseño y sesgo de publicación. Dado que los resultados pueden variar drásticamente entre las fuentes de datos y los enfoques analíticos y de diseño, es esencial especificar previamente el diseño del estudio, el análisis y la justificación de la elección de la fuente de datos.

Varias prácticas recomendadas para realizar y presentar estudios utilizando el marco de emulación de ensayos objetivo pueden fortalecer su calidad y garantizar que se informen con el nivel de detalle adecuado para respaldar una evaluación rigurosa por parte de los lectores. Para comenzar, se debe especificar previamente un protocolo y un SAP antes del análisis de datos. El SAP debe incluir detalles del enfoque estadístico que se utilizará para abordar el sesgo debido a factores de confusión y análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados ante fuentes clave de sesgo, incluidos los factores de confusión y los datos faltantes.

El título, el resumen y la sección de métodos deben identificar claramente el diseño del estudio como observacional para evitar confusiones con los RCT y distinguir entre el estudio observacional que se ha realizado y el ensayo hipotético que busca emular. Los investigadores deben proporcionar descripciones detalladas de su fuente de datos, métricas de calidad como la confiabilidad y la validez de los elementos de datos y, si es posible, referencias a otros estudios publicados que utilicen la fuente de datos. También deben incluir una tabla que describa los elementos de diseño del ensayo objetivo y su emulación observacional, y deben especificar claramente el momento en el que se determina la elegibilidad, se inicia el seguimiento y se determina la asignación del tratamiento.

Los estudios que utilizan la emulación de ensayos objetivo deben incorporar métodos para abordar el sesgo de tiempo inmortal en los casos en los que las estrategias de tratamiento no se pueden definir al inicio (por ejemplo, estudios de duración del tratamiento o uso de terapias combinadas). Los investigadores deben informar análisis de sensibilidad significativos que investiguen la solidez de los resultados a las fuentes clave de sesgo, incluidos análisis que cuantifiquen el efecto potencial de la confusión no observada y exploren la variabilidad en los resultados con especificaciones alternativas de elementos clave del diseño. El uso de resultados de control negativos (resultados que se cree firmemente que no tienen asociación con la exposición de interés) también puede ser útil para cuantificar el sesgo residual.

Aunque los estudios observacionales permiten la investigación de cuestiones que pueden ser inviables de estudiar utilizando ECA y aprovechan las fortalezas de los datos de datos de referencia, tienen muchas fuentes potenciales de sesgo. El marco de emulación de ensayos objetivo intenta abordar algunos de estos sesgos, pero las emulaciones deben realizarse e informarse con cuidado. Debido al riesgo de sesgo debido a la confusión, los análisis de sensibilidad que evalúan la solidez de los resultados a la confusión no observada son esenciales, y la variabilidad de los resultados a través de supuestos alternativos sobre la confusión debe considerarse al interpretar los resultados. Cuando se implementa rigurosamente, el marco de emulación de ensayos objetivo proporciona un método útil para la especificación sistemática del diseño de estudios observacionales, pero no es una panacea.

El artículo original:

Hubbard RA, Gatsonis CA, Hogan JW, et al. “Target Trial Emulation” for Observational Studies — Potential and Pitfalls. N Engl J Med 2024;391:1975-1977. DOI: 10.1056/NEJMp2407586

Disponible en: https://n9.cl/yb4s2