Emulación del ensayo objetivo: una estrategia para estudios observacionales

Cuantificar el efecto de un tratamiento sobre un resultado clínico (inferencia causal) requiere la comparación de resultados bajo diferentes cursos de acción. Por ejemplo, para cuantificar el efecto de tocilizumab sobre la mortalidad en pacientes críticos con COVID-19, se podría comparar el riesgo de mortalidad entre un grupo de pacientes que reciben tocilizumab y un grupo que no. Idealmente, los pacientes elegibles serían asignados a estos grupos al azar. La ventaja clave de un ensayo aleatorizado de este tipo es que se espera que ambos grupos sean comparables y, por lo tanto, cualquier diferencia en la mortalidad puede atribuirse al tocilizumab en lugar de a las diferencias de pronóstico entre los grupos.

Hay razones adicionales por las que los ensayos aleatorios respaldan la inferencia causal. En un ensayo aleatorizado, se especifica claramente el inicio del seguimiento (tiempo cero) para cada participante (momento de aleatorización), al igual que el grupo de tratamiento asignado. Esta claridad con respecto al tiempo cero y la asignación del tratamiento a menudo se da por sentado cuando se analizan las ventajas de los ensayos aleatorios. Sin embargo, la importancia de estas características se vuelve más clara cuando se consideran las fallas en sacar conclusiones causales de los datos de observación.

Una forma de garantizar que los análisis observacionales conserven estas características deseables de los ensayos aleatorios es diseñarlos de modo que emulen explícitamente un ensayo aleatorio hipotético que responda la pregunta en cuestión: el "ensayo objetivo". En un estudio reciente que utilizó este enfoque, Gupta et al. al. utilizó datos de observación de casi 4000 pacientes críticos con COVID-19 de 68 hospitales de EE. UU. para estimar el efecto sobre la mortalidad de tocilizumab administrado dentro de los 2 días posteriores al ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

¿Qué es la "emulación del ensayo objetivo" en el análisis de datos observacionales?

La emulación de prueba de destino es un proceso de 2 pasos. El primer paso es articular la pregunta causal en forma de protocolo de un ensayo aleatorizado hipotético que proporcionaría la respuesta. El protocolo debe especificar ciertos elementos clave que definen las estimaciones causales (criterios de elegibilidad, estrategias de tratamiento, asignación del tratamiento, inicio y final del seguimiento, resultados, contrastes causales) y el plan de análisis de datos. El ensayo aleatorizado descrito en el protocolo se convierte en el estudio objetivo para la inferencia causal de interés.

El segundo paso es emular explícitamente los componentes de ese protocolo usando los datos de observación: encontrar individuos elegibles, asignarlos a una estrategia de tratamiento compatible con sus datos, seguirlos desde la asignación (tiempo cero) hasta el resultado o el final del seguimiento, y realizando el mismo análisis que el ensayo de destino correspondiente, excepto que hay un ajuste para los factores de confusión iniciales en un intento de emular la asignación aleatoria de tratamientos. A veces hay ambigüedad con respecto a la asignación a un grupo de tratamiento. Por ejemplo, en el estudio de Gupta et al., el grupo de tratamiento con tocilizumab podría comenzar con el fármaco dentro de los 2 días posteriores al ingreso en la UCI. Por lo tanto, durante los primeros 2 días, un paciente al que no se le administró tocilizumab podría considerarse un miembro potencial de cualquiera de los grupos de tratamiento. Para evitar el sesgo de tiempo inmortal y asegurar que el tiempo cero se considere correctamente, dicho paciente puede ser “clonado” y, hasta que hayan pasado 2 días o se inicie tocilizumab, estar representado en ambos grupos de tratamiento.

¿Por qué se utiliza la emulación del ensayo objetivo en el análisis de datos observacionales?

El propósito de la emulación del ensayo objetivo es evitar cometer errores fundamentales que puedan dar lugar a conclusiones causales erróneas. Por ejemplo, un ensayo aleatorizado encontró un mayor riesgo de cardiopatía coronaria entre las mujeres posmenopáusicas asignadas a la terapia hormonal con estrógeno más progestina en comparación con el placebo, pero los análisis observacionales no detectaron este riesgo elevado. Es plausible que la estimación observacional estuviera sesgada porque las usuarias y las no usuarias de la terapia hormonal tenían diferentes factores pronósticos. En cambio, el sesgo resultó principalmente de comparar mujeres que habían estado usando terapia hormonal durante algún tiempo (usuarias actuales) con no usuarias, una comparación que se evitaría tanto en un ensayo aleatorizado como en el análisis de datos observacionales que emulan el ensayo objetivo. Al considerar a los usuarios actuales, el análisis observacional estableció implícitamente el inicio del seguimiento mucho después del inicio de la terapia. Como resultado, los eventos coronarios tempranos fueron ignorados y surgió un sesgo de selección porque la población de usuarias actuales estaba parcialmente "deplecionada" de mujeres susceptibles a enfermedades cardíacas. Si los datos del ensayo aleatorio también se analizaran incorrectamente al eliminar los datos del seguimiento temprano, se habría encontrado una estimación similar aparentemente beneficiosa de la terapia hormonal. Después de armonizar el análisis de los datos aleatorios y observacionales para eliminar este sesgo, las estimaciones del efecto fueron consistentes.

Limitaciones de la emulación del ensayo objetivo

La emulación explícita del ensayo objetivo por sí sola no puede eliminar el sesgo que surge de la falta de aleatorización (confusión de grupos de tratamiento no comparables), incluso si el análisis observacional emula correctamente todos los demás componentes del ensayo objetivo. Por lo tanto, una emulación de prueba de destino exitosa requiere datos detallados no solo sobre el tratamiento y el resultado, sino también sobre los factores de confusión. Algunas fuentes de datos recopilados de manera rutinaria (p. ej., bases de datos de reclamos administrativos) pueden tener datos razonablemente detallados sobre tratamientos y resultados, pero datos insuficientes sobre factores clínicos que requieren ajustes. La ventaja clave de una emulación de prueba de destino correcta es que elimina otras fuentes comunes de sesgo para que la atención se pueda centrar en la confusión.

El uso de datos de observación para emular ensayos objetivo está sujeto a otras limitaciones. Las bases de datos observacionales incluyen solo información sobre las estrategias de tratamiento realmente utilizadas en entornos clínicos y, por lo tanto, no se pueden usar para emular un ensayo objetivo de tratamientos novedosos. Además, el protocolo de los ensayos con objetivos emulados no puede incluir la asignación de tratamientos a ciegas (p. ej., usando un control de placebo) y la determinación de resultados a ciegas porque no están presentes en la práctica clínica habitual. Los ensayos objetivo emulados con datos observacionales son necesariamente ensayos pragmáticos.

Interpretación de los resultados del estudio de Gupta et al.

El estudio de Gupta et al estimó un riesgo de mortalidad a 30 días del 27,5 % en el grupo de tocilizumab y del 37,1 % en el grupo de control (hazard ratio, 0,71 [IC 95 %, 0,56-0,92]). Este menor riesgo de mortalidad en el grupo de tocilizumab se repitió más tarde en un gran ensayo aleatorizado de pacientes en estado crítico con COVID-19.

La emulación exitosa de esta prueba objetivo se basó en 2 factores. En primer lugar, se sincronizó el inicio de las 2 estrategias de tratamiento con los criterios de elegibilidad en el momento cero del seguimiento. Esta sincronización de la elegibilidad y la asignación del tratamiento en el momento cero es un principio clave del diseño del estudio que surge de forma natural en los ensayos aleatorios, pero que a menudo se ha violado en los análisis observacionales. Para emular el ensayo objetivo, Gupta et al tuvieron que sincronizar la elegibilidad y la asignación del tratamiento. en el momento cero sin utilizar información posterior para clasificar a los individuos en una estrategia de tratamiento.

En segundo lugar, fue posible un ajuste adecuado por factores de confusión porque se recopilaron datos clínicos detallados en cada uno de los hospitales participantes. En comparación con los individuos del grupo de control, los del grupo de tocilizumab eran más jóvenes y tenían una menor prevalencia de comorbilidades, pero tenían una mayor prevalencia de ventilación mecánica invasiva e hipoxemia al ingreso en la UCI. Se utilizó la ponderación de probabilidad inversa para equilibrar estas características entre los grupos, pero otros métodos de ajuste (p. ej., regresión de resultados, puntajes de propensión) también habrían sido válidos, porque todos los posibles factores de confusión se determinaron en el momento cero. El tema clave para intervenciones como el inicio de tocilizumab es la disponibilidad de datos sobre factores de confusión, no el método de ajuste.

Un nuevo análisis del mismo conjunto de datos que simplemente comparó a los individuos que comenzaron y no comenzaron a tomar tocilizumab en cualquier momento durante el seguimiento y que no se ajustó cuidadosamente para las características clínicas en el momento cero, mostró un cociente de riesgo de mortalidad de 0,91 (IC del 95 %, 0,79-1,06). Es decir, un análisis observacional que no emula adecuadamente un ensayo objetivo sugiere un beneficio de mortalidad considerablemente menor de tocilizumab.

La emulación explícita de un ensayo objetivo de tocilizumab mejora la interpretación de los resultados del estudio observacional, centrándose en 2 preguntas: ¿El análisis observacional incluye ajustes para los factores de confusión más importantes? De no ser así, ¿para qué factores de confusión adicionales deberían haberse ajustado y cuál es la dirección esperada del sesgo debido a un ajuste insuficiente? En el estudio de tocilizumab, los factores de confusión más importantes se incluyeron en el ajuste.

La emulación explícita de un ensayo objetivo tuvo ventajas interpretativas adicionales. Permitió a Gupta et al construir un diagrama de flujo similar a CONSORT de individuos elegibles y estimar el riesgo absoluto de muerte bajo cada estrategia de tratamiento. Por el contrario, muchos análisis observacionales tradicionales solo proporcionan cocientes de riesgos instantáneos, que son menos útiles para respaldar la toma de decisiones clínicas.

El artículo original:

Hernán MA, Wang W, Leaf DE. Target Trial Emulation: A Framework for Causal Inference From Observational Data. JAMA. Published online December 12, 2022. doi:10.1001/jama.2022.21383

Disponible en: https://bit.ly/3V94rs5