Ensayos con un nuevo fármaco para la enfermedad de Chagas

Por primera vez en décadas se hacen pruebas con un nuevo medicamento para el Chagas crónico del adulto, aunque con los esquemas estudiados los resultados no superaron al clásico benznidazol.

The Lancet Infectious Diseases, 15 de enero de 2018

Resumen

Antecedentes: la enfermedad de Chagas es una importante “enfermedad olvidada” transmitida por vectores. En este estudio, investigamos la seguridad y la eficacia de tres regímenes orales de E1224 (un profármaco de ravuconazol soluble en agua) y benznidazol versus placebo en la enfermedad de Chagas indeterminada crónica en adultos.

Método: en este ensayo clínico de prueba de concepto, doble ciego, aleatorizado de fase 2, reclutamos adultos (18-50 años) con diagnóstico confirmado de infección por Trypanosoma cruzi en dos unidades ambulatorias en Bolivia. Los pacientes fueron aleatorizados con una lista de aleatorización generada por computadora, que se estratificó por centro y se utilizó un tamaño de bloque de diez. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1: 1: 1: 1: 1) a cinco grupos de tratamiento oral: dosis altas de E1224 (duración de 8 semanas, dosis total de 4000 mg), dosis baja de E1224 (8 semanas, 2000 mg), dosis corta dosis de E1224 (4 semanas + 4 semanas de placebo, 2400 mg), benznidazol (60 días, 5 mg / kg por día) o placebo (8 semanas, tabletas de E1224). El doble cegamiento se limitó a los brazos E1224 y placebo, y los evaluadores se enmascararon para todas las asignaciones de tratamiento. La variable principal de eficacia fue la respuesta parasitológica a E1224 al final del tratamiento, evaluada por PCR. Los criterios de valoración secundarios de eficacia fueron la respuesta parasitológica al benznidazol al final del tratamiento, evaluada por PCR; sostenibilidad de la respuesta parasitológica hasta los 12 meses; eliminación del parásito y cambios en la carga del parásito; incidencia de conversión a respuesta negativa en la respuesta serológica convencional y no convencional (antígeno tripomastigote quimioluminiscente ELISA [AT CL-ELISA]); cambios en los niveles de biomarcadores; y respuesta completa. La población de análisis primario consistió en todos los pacientes aleatorizados por sus brazos de tratamiento asignados. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01489228.

Resultados: entre el 19 de julio de 2011 y el 26 de julio de 2012, evaluamos a 560 participantes con enfermedad de Chagas confirmada, de los cuales 231 se inscribieron y asignaron dosis altas de E1224 (n = 45), dosis baja de E1224 (n = 48), a dosis corta de E1224 (n = 46), benznidazol (n = 45) o placebo (n = 47). El aclaramiento del parásito se observó con E1224 durante la fase de tratamiento, pero no se observó una respuesta sostenida con dosis bajas y regímenes de dosis corta, mientras que 13 pacientes (29%, IC95% 16,4-44,3) tuvieron una respuesta sostenida con el régimen de dosis alta en comparación con cuatro (9%, 2,4-20,4) en el grupo placebo (p <0,0001). El benznidazol tuvo un efecto rápido y sostenido sobre la eliminación del parásito, con 37 pacientes (82%, 67,9-92,0) con respuesta sostenida a los 12 meses de seguimiento. Después de 1 semana de tratamiento, las mediciones repetidas de PCR cuantitativa media mostraron una reducción significativa en la carga de parásitos en todos los grupos de tratamiento versus placebo. Los niveles de parásitos en los grupos de dosis baja y dosis corta de E1224 regresaron gradualmente a los niveles de placebo. Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Se observaron aumentos de enzimas hepáticas reversibles dependientes de la dosis con E1224 y benznidazol. 187 (81%) participantes desarrollaron eventos adversos emergentes del tratamiento y seis (3%) desarrollaron eventos adversos graves emergentes del tratamiento. Los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron dolores de cabeza, náuseas, prurito, neuropatía periférica e hipersensibilidad.

Interpretación: E1224 es la primera nueva entidad química desarrollada para la enfermedad de Chagas en décadas. E1224 mostró un efecto transitorio y supresor sobre la eliminación del parásito, mientras que el benznidazol mostró una eficacia temprana y sostenida hasta los 12 meses de seguimiento. A pesar de las limitaciones de la PCR, nuestros resultados respaldan un mayor diagnóstico y acceso al régimen estándar de benznidazol, y proporcionan una hoja de ruta de desarrollo para los nuevos regímenes de benznidazol en monoterapia y en combinaciones con E1224.

El artículo original:

Torrico F, Gascón J, Ortiz L, et al. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Infectious Diseases 2018; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30538-8

Disponible en: http://bit.ly/2FK8ghF