¿Es confiable el informe de efectos adversos en los ensayos clínicos de nuevos fármacos?
La comparación del registro de eventos adversos entre los protocolos, los informes completos de los ensayos clínicos y la publicaciones correspondientes muestra diferencias importantes. PLoS Medicine, 16 de agosto de 2016
La comparación del registro de eventos adversos entre los protocolos, los informes completos de los ensayos clínicos y la publicaciones correspondientes muestra diferencias importantes.
PLoS Medicine, 16 de agosto de 2016
Antecedentes: poco se sabe acerca de cómo los eventos adversos se resumen e informan en los ensayos, porque la información detallada por lo general se considera confidencial. Hemos adquirido informes de estudios clínicos (CSR) de la Agencia Europea de Medicamentos a través de la Ley de Libertad de Información. Los CSR describen los resultados de los estudios llevados a cabo como parte de la solicitud de autorización de comercialización del medicamento para adelgazar orlistat. El propósito de este estudio fue estudiar cómo se resumieron e informaron los eventos adversos en los protocolos de estudio, los CSR, y las publicaciones de los ensayos de orlistat.
Métodos y resultados: Hemos recibido los CSR de siete ensayos aleatorizados de orlistat controlados con placebo (4.225 participantes) presentados por Roche. Los CSR consistían en 8.716 páginas e incluían los protocolos. Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos sobre los eventos adversos de los protocolos y de los CSR. Se identificaron en PubMed los trabajos publicados correspondientes, y se extrajeron los datos de eventos adversos. Se compararon las tres fuentes. Se sumaron los eventos adversos individuales a partir de un ensayo y se compararon con los totales del informe.
Ninguno de los protocolos o los CSR contenía instrucciones para los investigadores sobre cómo interrogar a los participantes sobre los eventos adversos. En los CSR, los eventos adversos gastrointestinales fueron codificados solamente si el participante informó que eran "molestos", una condición que no se ha especificado en el protocolo para dos de los ensayos. Los eventos adversos graves fueron evaluados en su relación con el fármaco por el patrocinador, y todos los acontecimientos adversos fueron codificados por el patrocinador utilizando un glosario que podía ser actualizado por él mismo. Los criterios para el retiro debido a eventos adversos fueron en un caso relacionado con la eficacia (alto nivel de glucosa en ayunas que llevó a la suspensión), lo que significaba que un ensayo tenía más retiros debido a eventos adversos en el grupo de placebo. Por último, sólo entre el 3% y el 33% del número total de eventos adversos notificados por el investigador de los ensayos fueron reportados en las publicaciones, debido a filtros post hoc, aunque seis de siete documentos indicaron que "todos los eventos adversos fueron registrados."
En uno de los ensayos hemos identificado 1.318 eventos adversos adicionales no enumerados o mencionados en la propia CSR, pero que podían ser identificados contando manualmente los eventos adversos individuales reportados en un apéndice. Hemos descubierto que la mayoría de los pacientes tenían episodios múltiples de un mismo evento adverso que sólo se cuenta una vez, aunque esto no se describió en los CSR. También descubrimos que los participantes tratados con orlistat experimentaron el doble de días con eventos adversos que los participantes tratados con placebo (22,7 frente a 14,9 d valor de p <0,0001, prueba de la t de Student). Además, en comparación con el grupo placebo, los eventos adversos en el grupo de orlistat fueron más severos. Nada de esto se dijo en el CSR o en el trabajo publicado.
Nuestro análisis se restringió a un solo fármaco, estudiado a mediados de la década de 1990; nuestros resultados, por lo tanto podrían no ser aplicables para los medicamentos nuevos.
Conclusiones: en los ensayos de orlistat, se identificaron diferencias importantes en la presentación de informes de eventos adversos entre los protocolos, los informes de los estudios clínicos, y los artículos publicados. Los informes de estos ensayos parecían subestimar sistemáticamente los efectos adversos. Sobre la base de estos hallazgos, las revisiones sistemáticas de las drogas podrían mejorarse mediante la inclusión de los protocolos y los CSR, además de los artículos publicados.
La fuente:
Schroll JB, Penninga EI, Gøtzsche PC. Assessment of Adverse Events in Protocols, Clinical Study Reports, and Published Papers of Trials of Orlistat: A Document Analysis. PLOS Med. 16 de agosto de 2016;13(8):e1002101.