Estudian un gen que afecta los niveles de colesterol

Algunas variantes del gen ANGPTL3 se asocian a valores más bajos de colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos, y a una menor frecuencia de cardiopatía isquémica. Se está explorando si un tratamiento específico podría reducir la enfermedad vascular.

New England Journal of Medicine, 24 de julio de 2017

Antecedentes: las variantes del gen angiopoyetin-like 3 (ANGPTL3) que muestran pérdida de su función se han asociado con niveles plasmáticos disminuidos de triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL. No se sabe si esas variantes o el antagonismo farmacológico de ANGPTL3 están asociados con un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Métodos: se secuenciaron los exones de ANGPTL3 en 58.335 participantes en el estudio de genética humana DiscovEHR. Se realizaron pruebas de asociación para las variantes de pérdida de función de ANGPTL3 con los niveles de lípidos y con enfermedad coronaria en 13.102 casos y 40.430 controles del estudio DiscovEHR, con estudios de seguimiento de 23.317 pacientes y 107.166 controles de cuatro estudios poblacionales. También probamos los efectos de un anticuerpo monoclonal humano, evinacumab, contra Angptl3 en ratones dislipidémicos y contra ANGPTL3 en voluntarios humanos sanos con niveles elevados de triglicéridos o colesterol LDL.

Resultados: en el estudio DiscovEHR, los participantes con variantes heterocigóticas de pérdida de función de ANGPTL3 tuvieron niveles séricos significativamente más bajos de triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL que los participantes sin estas variantes. En el 0,33% de los pacientes con enfermedad coronaria y en el 0,45% de los controles (odds ratio ajustada 0,59, intervalo de confianza del 95% 0,41 a 0,85, P = 0,004) se encontraron variantes de pérdida de función. Estos resultados se confirmaron en los estudios de seguimiento. En ratones dislipidémicos, la inhibición de Angptl3 con evinacumab produjo una mayor disminución en el área de la lesión aterosclerótica y el contenido de necrosis que un anticuerpo control. En humanos, el evinacumab causó una reducción dosis-dependiente ajustada con placebo en los niveles de triglicéridos en ayunas de hasta 76% y niveles de colesterol LDL de hasta 23%.

Conclusiones: el antagonismo genético y terapéutico de ANGPTL3 en humanos y de Angptl3 en ratones se asoció con niveles disminuidos de las tres fracciones lipídicas principales y disminución de probabilidades de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

El artículo original:

Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, O’Dushlaine C, Schurmann C, Gottesman O, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 20 de julio de 2017;377(3):211-21.

Disponible en: http://bit.ly/2uwzrHy