Estudios a escala poblacional sobre anomalías de la proteína S y trombosis

Resumen

Importancia: La toma de decisiones clínicas en trastornos trombóticos se ve obstaculizada por la incertidumbre de larga data con respecto a la magnitud del riesgo de trombosis venosa y arterial asociada con niveles bajos de proteína S. Los conjuntos de datos multiómicos a escala poblacional ofrecen una oportunidad sin precedentes para responder preguntas sobre la epidemiología y los impactos clínicos de la deficiencia de proteína S.

Objetivo: Evaluar el riesgo asociado con la deficiencia de proteína S en múltiples fenotipos de trombosis.

Diseño, entorno y participantes: Estudio transversal que utiliza cohortes de población longitudinales derivadas del Biobanco del Reino Unido (n = 426 436) y los biorepositorios All of Us de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (n = 204 006). Los participantes del Biobanco del Reino Unido se inscribieron entre 2006 y 2010 (último seguimiento, 19 de mayo de 2020) y se sometieron a una secuenciación completa del exoma; un subconjunto (n = 44 431) tuvo niveles de proteína S medidos mediante proteómica plasmática de alto rendimiento. El reclutamiento para All of Us comenzó en 2017 y está en curso; los participantes reciben una secuenciación completa del genoma de la línea germinal. Ambas cohortes incluyen datos a nivel individual sobre demografía, mediciones de laboratorio y resultados clínicos.

Exposición: Presencia de variantes genéticas poco frecuentes de la línea germinal en PROS1, segmentadas por puntuación de impacto funcional (FIS), una predicción in silico de la probabilidad de que una variante genética altere la actividad de la proteína.

Principales resultados y medidas: se utilizaron modelos de regresión logística de Firth y regresión lineal para evaluar el riesgo de trombosis asociado con niveles bajos de proteína S plasmática y variantes de PROS1 en un rango de puntuaciones FIS.

Resultados: La cohorte del Biobanco del Reino Unido estaba compuesta por un 54,3% de mujeres, con una mediana de edad de 58,3 (RIC, 50,5-63,7) años en el momento de la inscripción. La mayoría de los participantes (95,6%) eran de ascendencia europea y 18.011 habían experimentado una tromboembolia venosa (TEV). En esta cohorte de población, la heterocigosidad para las variantes de PROS1 de mayor riesgo con un FIS de 1,0 (disrupciones sin sentido, de cambio de marco y de sitios de empalme esenciales) fue rara (prevalencia ajustada, 0,0091% en el Reino Unido y 0,0178% en los EE. UU.) y se asoció con un riesgo notablemente mayor de TEV (odds ratio [OR], 14,01; IC del 95%, 6,98-27,14; P = 9,09 × 10−11). La proteómica plasmática (n = 44 431) demostró que los portadores de estas variantes tenían niveles totales de proteína S que eran el 48,0 % de lo normal (P = 0,02 en comparación con los no portadores). Por el contrario, las variantes sin sentido menos dañinas (FIS ≥0,7) ocurrieron con mayor frecuencia (prevalencia ajustada, 0,22 % en el Reino Unido y 0,20 % en los EE. UU.) y se asociaron con concentraciones plasmáticas de proteína S marginalmente reducidas y una estimación puntual más pequeña para el riesgo de TEV (OR, 1,977; IC del 95 %, 1,552-2,483; P = 1,95 × 10−7). Las asociaciones entre PROS1 y TEV en ambos puntos de corte de FIS se validaron de forma independiente en la cohorte All of Us con tamaños de efecto similares. No se detectó asociación entre la presencia de variantes codificantes de PROS1 y 3 formas de trombosis arterial: infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica y accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico. La presencia de variantes de PROS1 se correlacionó pobremente con niveles bajos de proteína S plasmática, y la deficiencia de proteína S se asoció significativamente con TEV y enfermedad arterial periférica independientemente del estado de portador de la variante de PROS1. El riesgo elevado de TEV asociado con la pérdida de función de la línea germinal en PROS1 fue evidente en el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y pareció persistir durante toda la vida (log-rank P = 0,0005).

Conclusiones y relevancia: La verdadera pérdida hereditaria de función en PROS1 es rara, pero representa un factor de riesgo más fuerte para TEV en la población general de lo que se creía anteriormente. Los factores genéticos adquiridos, ambientales o transactivos tienen más probabilidades de causar deficiencia de proteína S circulante que la variación codificante en PROS1, y la proteína S plasmática baja se asocia con TEV.

El artículo original:

Chaudhry SA, Haj AK, Ryu J, et al. Population-Scale Studies of Protein S Abnormalities and Thrombosis. JAMA. Published online March 03, 2025. doi:10.1001/jama.2025.0155

Disponible en: https://n9.cl/a82szd