Evidencia clínica engañosa y revisiones sistemáticas sobre la ivermectina para COVID-19

En este artículo se valora y se debate la evidencia disponible sobre el papel de ivermectina para COVID-19. Los autores concluyen que la investigación relacionada con la ivermectina en COVID-19 tiene serias limitaciones metodológicas que dan como resultado una certeza muy baja de la evidencia, y continúa creciendo.  El uso de ivermectina, entre otros fármacos reutilizados para la profilaxis o el tratamiento del COVID-19, debería realizarse con base en evidencia confiable, sin conflictos de intereses, con seguridad y eficacia probadas en ensayos clínicos aleatorizados, aprobados éticamente y con el consentimiento del paciente. BMJ Evid Based Med. 21 de abril de 2021

Desde que la OMS declaró el COVID-19 como una pandemia, 1 2 los sistemas de salud de todo el mundo han centrado sus esfuerzos en limitar la propagación del SARS-CoV-2, y a pesar del incesante desarrollo de estrategias para luchar contra el impacto del COVID-19 , no hay señales de tregua. Y el estrés y la sobrecarga provocados por la pandemia, especialmente en poblaciones vulnerables o marginadas, siguen siendo imparables, mientras que la posibilidad de una vacunación masiva da esperanzas de un respiro.3 4 Más allá de las intervenciones de salud pública, se han considerado varios medicamentos para el tratamiento de la infección por SARS CoV-2 5, que desencadena síntomas respiratorios graves y enfermedad crítica en aproximadamente el 5-20% de los pacientes, con necesidades de cuidados intensivos y alta mortalidad6-10. En este artículo se valora y se debate la evidencia disponible sobre el papel de ivermectina para COVID-19.

Los resultados del ensayo de evaluación aleatoria de la terapia COVID-19 (RECOVERY) han tenido un papel fundamental en el establecimiento de las intervenciones farmacológicas más útiles en cuidados intensivos de COVID-19, como la dexametasona.11 Sin embargo, a pesar del desarrollo de nuevas terapias y los intentos de implementar fármacos reutilizados (debido a sus posibles efectos inmunomoduladores o antivirales), todavía no se ha identificado una terapia específica confiable. La azitromicina, la cloroquina y la hidroxicloroquina son algunos de esos fármacos, cuyos efectos adversos y / o preocupaciones sobre la eficacia del tratamiento con COVID-19 12 han determinado su deimplementación por parte de diferentes organismos y autoridades reguladoras13-15. Y a pesar de la amplia difusión de estas recomendaciones, paradójicamente, su adhesión tanto en países de ingresos altos como en países de ingresos medios y bajos se ha visto obstaculizada no solo por la infodemia de redes sociales COVID-19, sino también por las autoridades.16

La ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. que ha demostrado ser seguro a la dosis convencional ≤ 200 µg / kg, aunque ocasionalmente se han informado efectos adversos graves que van desde ataxia hasta convulsiones. 5 Y debido a su actividad antiviral in vitro contra una amplia gama de virus, se ha utilizado fuera de etiqueta para el tratamiento de algunas enfermedades virales13 17.

En una búsqueda vertiginosa de tratamientos con COVID-19, Caly et al realizaron una exploración in vitro que mostró el papel inhibidor de la ivermectina en la replicación del virus SARS-CoV-2, 17, 18 entre otros pocos resultados in silico e in vitro que sugieren lo mismo. 19-21 Por lo tanto, apareció rápidamente una cantidad considerable de preimpresiones y registros de protocolos, que informaban sobre la eficacia clínica de la ivermectina en dosis estándar para COVID-19. La difusión de estos resultados generó confusión, y la población en general y algunos clínicos respaldaron el uso de la ivermectina, especialmente en América Latina 22. Sin embargo, en cuestión de días desde la publicación de Caly et al17 y sus repercusiones, una publicación general de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) afirmó que “… la ivermectina se está utilizando incorrectamente para el tratamiento de COVID-19, sin ninguna evidencia científica de su eficacia y seguridad para el tratamiento de esta enfermedad” 23.

Un punto controvertido importante a considerar en cualquier justificación es la concentración de 5 µM requerida para alcanzar la acción anti-SARS-CoV-2 de la ivermectina observada in vitro, 17 que es mucho más alta que 0.28 µM, la concentración plasmática máxima reportada alcanzada in vivo con una dosis de aproximadamente 1700 µg / kg (aproximadamente nueve veces la dosis aprobada por la FDA) .24 25 En este sentido, los fundamentos básicos para evaluar la ivermectina en COVID-19 a nivel clínico parecen ser insuficientes. Entre otras razones, creemos que esto podría haber llevado a la OMS a excluir la ivermectina de su Ensayo SOLIDARITY de medicamentos reutilizados para COVID-19,12, lo que plantea dudas sobre la pertinencia de realizar estudios clínicos sobre la ivermectina.

No obstante, las evaluaciones de la ivermectina como profilaxis o tratamiento del COVID-19 leve a severo continúan publicándose en preprints26 27 y repositorios de protocolos28 29 que no siguen el proceso recomendado para asegurar estándares de calidad en las publicaciones; mientras que los informes revisados por pares (tanto estudios observacionales como experimentales) están surgiendo lentamente, pero metodológicamente limitados por la heterogeneidad en la población que recibe ivermectina, dosis aplicadas y cointervenciones no controladas.28-30 De manera similar, otros estudios que pueden recuperarse rápidamente en ClinicalTrials.gov, medRxiv y MEDLINE conforman un cuerpo de evidencia bastante heterogéneo31-33 (que incluye la ivermectina como intervención, pero con diferentes preguntas clínicas subyacentes), entre otras cuestiones que no contribuyen a la certeza de la evidencia, según las revisiones sistemáticas que comentamos a continuación.

Hasta febrero de 2021, la OPS identificó veintidós ensayos clínicos aleatorizados de ivermectina a través de una revisión rápida de la literatura disponible actualmente.34 Existe una heterogeneidad considerable en la población que recibe ivermectina, con estudios que la administran a contactos familiares de casos confirmados de COVID-19 como profiláctico. Measure29 y otros estudios que utilizaron ivermectina para el tratamiento de casos de infección leve y moderada28 o incluso de pacientes hospitalizados graves.30 La dosis aplicada y los resultados de interés también fueron muy variables. Además, los pacientes también recibieron varias cointervenciones y los grupos de control recibieron diferentes tipos de comparadores que van desde placebo o ninguna intervención hasta atención estándar o incluso hidroxicloroquina. Los autores afirman que las estimaciones agrupadas sugieren efectos beneficiosos con la ivermectina, pero la certeza de la evidencia fue muy baja debido al alto riesgo de sesgo y al pequeño número de eventos en todos los estudios incluidos. La mayoría de los resultados de los estudios se han puesto a disposición del público como preprints o inéditos, sin revisión por pares ni proceso editorial formal. Otros incorporaron sus resultados solo en el registro de ensayos clínicos, pero casi la mitad de estos ensayos clínicos aleatorios no se habían registrado. El registro de ensayos clínicos antes de que comiencen y la puesta a disposición de los resultados cumple una gran cantidad de propósitos, como reducir la publicación y los sesgos de notificación de resultados selectivos, promover una asignación más eficiente de los fondos de investigación y facilitar la síntesis de evidencia que informará a las partes interesadas y a los tomadores de decisiones en el futuro.

Una revisión sistemática publicada recientemente y un metanálisis en red 35 compararon la eficacia y seguridad de las intervenciones farmacológicas para COVID-19 en pacientes hospitalizados. Incluyó 110 estudios (78 publicados y 38 no publicados) con 40 ensayos clínicos aleatorizados y 70 estudios observacionales. Con base en datos de observación, encontraron que la inmunoglobulina intravenosa, ivermectina y tocilizumab en dosis altas se asociaron con una tasa de mortalidad reducida en pacientes críticamente enfermos. Ninguno de los fármacos analizados se asoció significativamente con un aumento de los eventos adversos graves no cardíacos en comparación con la atención estándar, pero la certeza general de la evidencia fue muy baja en todos los resultados y redujo la capacidad de recomendación.

Diferentes sitios web (como https://ivmmeta.com/, https://c19ivermectin.com/, https://tratamientotemprano.org/estudios-ivermectina/, entre otros) han realizado metaanálisis con estudios de ivermectina, mostrando coloridos fo­r­est plot (diagrama de efectos)  no publicados, que rápidamente ganaron el reconocimiento público y fueron difundidos a través de las redes sociales, sin seguir ninguna guía metodológica o de informe. Estos sitios web no incluyen el registro de protocolos con métodos, estrategias de búsqueda, criterios de inclusión, evaluación de la calidad de los estudios incluidos ni la certeza de la evidencia de las estimaciones agrupadas. El registro prospectivo de revisiones sistemáticas con o sin protocolos de metanálisis es una característica clave para brindar transparencia en el proceso de revisión y garantizar la protección contra los sesgos de notificación, al revelar diferencias entre los métodos o resultados informados en la revisión publicada y los planificados en el protocolo registrado. .Estos sitios web muestran estimaciones agrupadas que sugieren beneficios significativos con la ivermectina, lo que ha resultado en confusión para los médicos, los pacientes e incluso los responsables de la toma de decisiones. Esto suele ser un problema cuando se realizan metanálisis que no se basan en revisiones sistemáticas rigurosas, lo que a menudo conduce a difundir hallazgos falsos o falaces36.

En conclusión, la investigación relacionada con la ivermectina en COVID-19 tiene serias limitaciones metodológicas que dan como resultado una certeza muy baja de la evidencia, y continúa creciendo.37-39 El uso de ivermectina, entre otros fármacos reutilizados para la profilaxis o el tratamiento del COVID-19, debería realizarse con base en evidencia confiable, sin conflictos de intereses, con seguridad y eficacia probadas en ensayos clínicos aleatorizados, aprobados éticamente y con el consentimiento del paciente.

El comentario

Garegnani LI, Madrid E, Meza N Misleading clinical evidence and systematic reviews on ivermectin for COVID-19. BMJ Evid Based Med. 2021 Apr 22:bmjebm-2021-111678. doi: 10.1136/bmjebm-2021-111678

En https://bit.ly/2RQuw4f

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