Primero, las intervenciones en algunos de estos ensayos se evalúan de varias maneras. Por ejemplo, algunos estudios no tienen un grupo de control, mientras que otros carecen de "controles" verdaderos, como los ensayos que comparan diferentes dosis de los mismos medicamentos. Esto limitará las inferencias que pueden extraerse, lo que probablemente requiera más investigación para definir el verdadero beneficio de un tratamiento específico. Además, en algunos ensayos, los agentes en investigación se administran en combinación con múltiples otras terapias administradas en varios momentos en el proceso de la enfermedad. Sin un diseño riguroso y atención a los protocolos de prueba para la administración del fármaco del estudio, habrá desafíos para desenredar el verdadero efecto de la intervención.
En segundo lugar, muchos ensayos en curso se diseñaron antes de la información emergente que proporciona una mejor comprensión del proceso de la enfermedad. Ha quedado claro que algunos pacientes críticos con COVID-19 tienen manifestaciones sustancialmente diferentes, incluyendo hipoxia profunda, activación inflamatoria extensa o evidencia de coagulopatía. En consecuencia, puede haber una heterogeneidad significativa de los efectos del tratamiento en función del momento o la constelación de las manifestaciones de la enfermedad. Es posible que un agente antiviral u otros agentes, como los dirigidos contra marcadores inflamatorios (es decir, ciertas citocinas), puedan ser útiles para pacientes críticos que no tienen una inflamación abrumadora pero que no serían efectivos para pacientes en quienes la cascada inflamatoria está marcadamente activado. Dado que el tamaño de muchos ensayos en curso es limitado, pocas investigaciones tendrán el poder apropiado para realizar análisis secundarios y de subgrupos significativos. La mayoría de los análisis adicionales probablemente deberían considerarse exploratorios.
Tercero, los resultados para muchos de estos ensayos implican tiempo para la resolución de los síntomas, la mejora de las anomalías de laboratorio o radiográficas, o la reducción en el uso de ventilación mecánica. Pocos de los estudios tendrán la potencia suficiente para detectar una diferencia en la mortalidad. Aunque estos son resultados clínicos importantes, y el uso de ventilación mecánica está asociado con la mortalidad, será importante evaluar objetivamente y describir con precisión los resultados de los ensayos en curso y lo que los resultados potencialmente significan en términos de mejorar la supervivencia general. Además, para los ensayos con asignación de tratamiento sin cegamiento y evaluación de resultados sin cegamiento, la interpretación de los hallazgos, como la resolución de los síntomas, puede ser problemática.
Cuarto, incluso un ensayo altamente exitoso es probable que reduzca el resultado de mortalidad solo en una diferencia absoluta de 5% a 10%; por lo tanto, el número necesario para tratar (NNT) será como mínimo de 10 a 20. Las diferencias absolutas más pequeñas tendrían NNT aún mayores. Esto sigue siendo un problema difícil de entender para los médicos y para los pacientes. Dados estos probables NNT, la mayoría de los pacientes no se beneficiarán incluso de un tratamiento exitoso. Además, aunque ha habido informes de estudios de que algunas intervenciones han reducido la duración de la intubación o la duración de la estancia hospitalaria representan un progreso contra COVID-19, estos hallazgos no indican que los pacientes con esta enfermedad estén "curados" con los medicamentos utilizados en estas investigaciones.
Quinto, la mayoría de estos ensayos están dirigidos al tratamiento, e incluso si algunos ensayos muestran resultados clínicamente importantes, la mayoría no abordará la prevención de COVID-19. Los resultados de estos ensayos (la mayoría de los cuales se llevan a cabo entre pacientes hospitalizados en los que la enfermedad está bien establecida) pueden no ser necesariamente aplicables directamente para alterar la incidencia de la enfermedad en los próximos meses o prevenir futuros aumentos repentinos de la enfermedad. Se están llevando a cabo numerosos estudios de observación utilizando bases de datos existentes para determinar si el uso de ciertos medicamentos está asociado con los resultados de la enfermedad COVID-19, como si la hidroxicloroquina está asociada con menos enfermedad o si el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina es asociado con un mayor riesgo de enfermedad. Sin embargo, estos serán estudios observacionales con todas las limitaciones correspondientes. En consecuencia, los hallazgos de ensayos clínicos rigurosos de vacunas y otras posibles terapias serán esenciales para determinar cómo prevenir eficazmente COVID-19.
Sexto, será útil que los investigadores compartan datos individuales de pacientes de ensayos similares. Esto permitirá análisis adicionales, incluso si los análisis de los datos combinados no se planificaron previamente y se consideren exploratorios. El objetivo es expandir lo que se sabe acerca de los posibles tratamientos, para que los ensayos futuros puedan mejorarse, tal vez mediante el uso de enfoques como los ensayos de plataforma adaptativa de gran tamaño.
La comunidad de ensayos clínicos en todo el mundo, junto con numerosos financiadores, ha montado rápidamente ECA importantes durante la pandemia de COVID-19. Este es un logro notable. Sin embargo, presentar e interpretar los resultados de estos estudios con claridad, y comunicar los resultados de manera adecuada a los médicos, al público y a los encargados de formular políticas, es sumamente importante. Debido a que gran parte del enfoque ahora está en prevenir la recurrencia de la pandemia, será importante que los investigadores, las revistas y los medios de comunicación informen con precisión los resultados de los estudios de manera responsable y lo que significan tanto para las personas como para la salud de la población.
El editorial original:
Bauchner H, Fontanarosa PB. Randomized Clinical Trials and COVID-19: Managing Expectations. JAMA. Published online May 04, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8115
Disponible en: https://bit.ly/3c9up8Q
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