Fomentando nuevos usos para viejos fármacos

JAMA, 26 de diciembre de 2017

La aprobación de un nuevo medicamento por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) generalmente coincide con un período de protección de patente, durante el cual el fabricante a menudo solicitará indicaciones adicionales para expandir el mercado del producto.
Por ejemplo, el inhibidor de la tirosina quinasa imatinib (Gleevec; Novartis) fue aprobado originalmente para tratar la leucemia mielógena crónica positiva al cromosoma Filadelfia, pero desde entonces ha sido aprobado para el tratamiento de otros cánceres.
Muchos medicamentos no oncológicos también siguen este patrón, incluida la toxina botulínica A (Botox; Allergan), que fue aprobada originalmente para el tratamiento del estrabismo y el blefaroespasmo y posteriormente aprobada para el tratamiento de la distonía cervical, usos cosméticos y la migraña crónica. Este patrón de pruebas y aprobaciones adicionales es común para medicamentos más costosos bajo protección de patentes, pero rara vez se buscan nuevas indicaciones para medicamentos genéricos menos costosos, para los cuales es más difícil sacar provecho de la investigación.

Esto crea un enigma político: el seguimiento de la innovación para productos genéricos de bajo costo ofrece una oportunidad única para mejorar simultáneamente los resultados de salud y probablemente reducir los gastos de atención médica, pero ¿cómo se puede alentar esa investigación?

El problema
Cuando los medicamentos están protegidos por patente, las empresas tienen incentivos para llevar a cabo ensayos clínicos y validar sus productos, tanto para indicaciones básicas como para usos adicionales. Si el medicamento resulta seguro y efectivo para el nuevo uso, el titular de la patente puede recuperar los costos de los ensayos adicionales comercializando el medicamento a un precio de monopolio. Sin embargo, después de que los productos genéricos para la indicación original ingresen al mercado, las prescripciones para la nueva indicación pueden realizarse con un producto genérico, disminuyendo los incentivos para que las compañías innovadoras estudien esas nuevas indicaciones, en lo que se ha denominado el "problema de nuevos usos.. . "1

Incluso para los medicamentos con patente, los fabricantes pueden optar por no buscar la aprobación de indicaciones adicionales porque los médicos aún pueden recetar indicaciones no aprobadas para indicaciones no aprobadas. Por lo tanto, los fabricantes obtienen ingresos de las indicaciones adicionales sin incurrir en los costos de los ensayos adicionales.
Los ensayos adicionales también conllevan riesgo. Por ejemplo, rofecoxib (Vioxx; Merck), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, se pensó que era superior al naproxeno porque tenía menos complicaciones gastrointestinales. Mientras probaban rofecoxib para una indicación complementaria para prevenir pólipos en el colon, los investigadores descubrieron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Merck debió pagar $ 4850 millones para resolver las demandas resultantes.2
Después de ser aprobado para el alivio de los síntomas relacionados con la menopausia, la terapia hormonal se utilizó fuera de etiqueta para reducir el riesgo de enfermedad cardíaca. Las ventas de Prempro (estrógeno más progesterona, Wyeth Pharmaceuticals), un popular medicamento de terapia hormonal, disminuyeron drásticamente después de un ensayo de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) que halló que el riesgo de enfermedad cardíaca aumentaba con el uso de la terapia hormonal.

Estos riesgos generalmente son más bajos para muchos productos genéricos. Debido a su larga trayectoria en el mercado, muchos productos genéricos a menudo tienen un perfil de seguridad mejor establecido. Sus costos de desarrollo también pueden ser más bajos porque la investigación ya se ha realizado.

Políticas que respaldan el desarrollo de nuevas indicaciones para medicamentos genéricos
El problema de los nuevos usos radica fundamentalmente en la imposibilidad de hacer cumplir las patentes de los medicamentos cuando existen versiones genéricas disponibles. Por lo tanto, es natural buscar soluciones políticas que respalden la aplicación de patentes para nuevos usos. Sin embargo, las patentes son valiosas precisamente porque permiten que el titular de la patente aumente los precios. En una era de preocupación por los altos precios de los medicamentos, es difícil ver a las aseguradoras dispuestas a pagar más por los medicamentos que ya están disponibles como productos genéricos. Además, no está claro que la mejora de la aplicabilidad de las patentes proporcione a los fabricantes suficientes incentivos para obtener aprobaciones adicionales de la FDA, a la luz de la posibilidad de ventas fuera de etiqueta y el riesgo de llevar a cabo ensayos adicionales.
Sin embargo, existen soluciones potenciales más efectivas, que incluyen fondos gubernamentales, premios y el aprovechamiento de la infraestructura existente.

Financiamiento gubernamental de la investigación
El NIH y otras agencias públicas podrían priorizar los estudios de financiación de nuevos usos que la industria tiene pocos incentivos para llevar a cabo. La investigación básica ha sido tradicionalmente competencia de los NIH, pero los nuevos usos son un ejemplo de investigación aplicada con una lógica similar para la participación pública, y los NIH podrían complementar al sector privado.
Es importante destacar que el NIH ya hace algún trabajo de este tipo. El nuevo programa de Usos Terapéuticos busca nuevos usos para los medicamentos que ya han sido aprobados o que han dado pasos importantes hacia su aprobación. El NIH también ha financiado ensayos clínicos, como uno que comparabevacizumab (Avastin; Genentech) y ranibizumab (Lucentis;Genentech) para la degeneración macular relacionada con la edad. Para abordar las restricciones presupuestarias, los NIH tendrían que priorizar los medicamentos prometedores o centrarse en las enfermedades con especial relevancia de salud pública. El enfoque actual del NIH sobre enfermedades como la enfermedad de Chagas, que ha atraído poca inversión del sector privado, y la enfermedad de Alzheimer, que ha atraído enormes inversiones del sector privado pero para las cuales una terapia efectiva sigue siendo esquiva, es evidencia de que la agencia está utilizando sus recursos a propósito.

Fondos de premios
El gobierno o las fundaciones podrían proporcionar premios o incentivos financieros a los contribuyentes, los sistemas de atención médica o los fabricantes para llevar a cabo investigaciones de nuevos usos. Este enfoque acepta la estructura de incentivos inherente al problema de los nuevos usos y busca compensar directamente a los investigadores por sus esfuerzos.
Por ejemplo, las estatinas, que ahora están disponibles como productos genéricos, pueden asociarse con un riesgo reducido de la enfermedad de Alzheimer.3
Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid podrían determinar cuánto podrían beneficiarse Medicare y Medicaid al prevenir o retrasar la afección, y podría funcionar con el NIH y la FDA para patrocinar y administrar un fondo de premios. Las agencias podrían especificar los tipos de pruebas necesarias antes de que el premio pueda ser evaluado y otorgado. El monto de la recompensa podría vincularse a una variable de desenlace clínica y útil para establecer politicas, como disminución de las internaciones en hogares de ancianos. Hay varios beneficios para los premios. Si el premio no está vinculado a una enfermedad en particular, las entidades del sector privado podrían usar su información particular para probar ideas que consideren más prometedoras. Otro beneficio es la posible multiplicación del esfuerzo creado con un premio, mientras que el financiamiento directo puede ir a una sola entidad a la vez. Por otro lado, el diseño del premio es complejo y el gobierno debe ser monitoreado. Además, es difícil para el gobierno establecer el valor del premio apropiadamente por adelantado. Estas dificultades administrativas deben gestionarse desde el principio.

Aprovechando los datos existentes
Para las drogas que se han utilizado durante muchos años, existen grandes
repositorios de evidencia clínica sobre sus efectos en la formade registros médicos electrónicos, datos de reclamos de seguros y registros de pacientes. Estos datos pueden extraerse para identificar nuevas indicaciones potenciales para medicamentos existentes, como en el caso de las estatinas y la enfermedad de Alzheimer.3
Se podría desarrollar un proceso de 3 pasos en torno a datos de este tipo.

En primer lugar, los investigadores podrían utilizar el cribado de alto rendimiento para probar un producto genérico existente contra objetivos múltiples, identificando posibles nuevas indicaciones. En segundo lugar, los análisis de reclamos podrían explorar cómo les ha ido a los pacientes a los que se les ha prescrito el medicamento por una condición con respecto a la nueva indicación. En tercer lugar, se podrían llevar a cabo ensayos clínicos que incluyan aquellas indicaciones para las cuales el análisis de reclamos encuentra asociaciones prometedoras.
Una disposición en la Ley de Curas del Siglo XXI va más allá de estasrecomendaciones, instruyendo a la FDA "para evaluar el potencialuso de evidencia en el mundo real" (incluyendo registros y datos de reclamos)para respaldar la aprobación de nuevas indicaciones para fármacos aprobados4
La evidencia del mundo real de este tipo tiene limitaciones inherentes cuando se compara con ensayos clínicos aleatorizados, y estas limitaciones han sido reconocidas por la FDA.5

Pero la FDA debería considerar en qué medida la evidencia del mundo real puede usarse para beneficiar a los pacientes.

Conclusiones
El sistema de patentes de medicamentos existente está mal diseñado para motivar descubrimientos de nuevos usos para medicamentos no patentados. Con los largos historiales, los registros de seguridad establecidos y los bajos precios de los medicamentos genéricos, estos productos podrían ser una forma efectiva de mejorar los resultados de salud al tiempo que reducen los costos en nuevas indicaciones. Para alentar un mayor descubrimiento de estos nuevos usos, los enfoques fuera del sistema de patentes, como el financiamiento público de la investigación, los premios para el descubrimiento y el aprovechamiento de los datos existentes, podrían representar soluciones potenciales más efectivas.

el trabajo

Rachel E. Sachs, Paul B. Ginsburg, Dana P. Goldman. Encouraging New Uses for Old Drugs. JAMA. 2017;318(24):2421–2422. doi:10.1001/jama.2017.17535

en http://bit.ly/2DkHbQ5