Grandes ensayos clínicos que no publican sus resultados

Antecedentes: los estudios empíricos han demostrado que muchos ensayos controlados aleatorios (ECA) permanecen sin publicar. Además de la publicación en revistas, los resultados de los ensayos también pueden difundirse mediante la publicación en ClinicalTrials.gov, un registro público con capacidad de búsqueda. La pérdida de información es más preocupante cuando los ensayos más grandes y, por lo tanto, potencialmente más informativos, permanecen sin publicar y carecen de resultados publicados mucho después de su finalización.

Objetivo: evaluar los ECA prerregistrados más grandes que aún no se han publicado ni tampoco tienen resultados informados en ClinicalTrials.gov más de 46 meses después de la finalización. Se evaluó si estos ensayos se publicaron posteriormente o se publicaron resultados. Estos estudios son una parte importante del problema más amplio de no publicación que afecta a los ensayos grandes y pequeños, prerregistrados y no prerregistrados.

Métodos y resultados: se realizaron búsquedas en ClinicalTrials.gov en busca de estudios con una fecha de inicio posterior al 1 de junio de 2007 que se completaron antes del 1 de junio de 2012. A partir de estos ensayos, se identificaron aquellos que no estaban publicados y no tenían resultados publicados en ClinicalTrials.gov al 22 de Abril de 2016. Luego seleccionamos los 500 ensayos más grandes en términos de inscripción de participantes. Se excluyeron los ensayos no aleatorizados, aleatorizados por grupos y no registrados previamente.

Para los ensayos elegibles, extrajimos información de ClinicalTrials.gov sobre las intervenciones comparadas, la condición o la enfermedad, el tamaño real de la muestra inscrita, la financiación por la industria, el país y la persona de contacto. También utilizamos ClinicalTrials.gov para buscar la dirección de correo electrónico de la persona de contacto y las publicaciones recientes.

Examinamos si se publicaron o publicaron resultados de los ECA elegibles en ClinicalTrials.gov entre abril de 2016 y enero de 2019 (los puntos de tiempo se eligieron por conveniencia y no por razones específicas). Siempre que fue posible, verificamos la no publicación mediante comunicación por correo electrónico con los investigadores. Dos recordatorios fueron enviados a cada no respondedor.

De 146 ECA grandes sin publicaciones principales citadas o resultados publicados en ClinicalTrials.gov en abril de 2016, 60  ya habían sido publicados para esa fecha (58 fueron recuperados de PubMed; para los otros 2, los investigadores indicaron publicaciones con diferente número de NCT. Dos ensayos adicionales tenían registros duplicados de ClinicalTrials.gov y, de hecho, no se informaron (no se habían publicado ni publicado los resultados) a abril de 2016. De estos 84, solo 14 (17%) se publicaron dentro de los 32 meses, hasta enero de 2019. Las búsquedas en clinicalstudydatarequest.com no arrojaron datos de los 70 ensayos no informados.

Se encontró la dirección de correo electrónico de los investigadores en 29 de los ensayos que aparentemente no se informaron hasta enero de 2019. De los 29 investigadores contactados, 15 respondieron, 2 de los cuales informaron que su ECA se publicó en 2011. Los resultados de solo 3 de los 70 estudios no informados durante mucho tiempo se publicaron en ClinicalTrials.gov a partir de enero de 2019.

Los 67 ensayos restantes no informados tuvieron una mediana de 765 participantes (rango intercuartil, 618 a 1071 participantes) y no se informaron para un mediana de 9 años (rango intercuartil, 8 a 10 años) después de la finalización. El número total de participantes fue de 87. 883. La inscripción varió entre 511 y 11.000 participantes. La mayoría de los ensayos (58 de 70 [83%]) reclutaron adultos, 11 reclutaron una población mixta y 1 incluyó solo niños. Cincuenta y cinco ensayos (79%) evaluaron intervenciones farmacológicas. Las principales categorías de enfermedades incluyeron enfermedades cardiovasculares (n = 13), infección (n = 12), enfermedades psiquiátricas (n = 9), salud de la mujer y obstetricia (n = 6), alergia (n = 5) y enfermedades neurológicas (n = 5). Se realizaron 39 ensayos (55%) en los Estados Unidos, 4 en China, 3 en Francia, 3 en el Reino Unido y 21 en otros lugares.

Con 1 excepción, todos los ensayos con resultados publicados de 2016 a 2019 se completaron en 2011 a 2012, no antes. También investigamos si entre 10 de los 70 ensayos seleccionados al azar,   se había registrado y completado en ClinicalTrials.gov algún ensayo clínico más grande que evaluara la misma comparación de tratamiento para la misma enfermedad o condición. Se encontraron estudios más amplios para solo 1 de nuestros 10 ensayos seleccionados al azar (sobre eplivanserin para el insomnio), que tuvieron resultados negativos y llevaron a un retiro de la solicitud de licencia.

Discusión: es poco probable que los ensayos grandes que no se informaron durante casi 4 años o más después de su finalización se publiquen más adelante o publiquen sus resultados en ClinicalTrials.gov. La pérdida de evidencia de estos ensayos correspondió a casi 90 000 participantes. Aún se necesitan esfuerzos para garantizar que se informen todos los grandes ensayos completados, incluidos incentivos y recompensas por la publicación y transparencia o penalidades por la no publicación.

Los ensayos no informados que identificamos generalmente fueron los más grandes que evaluaron una comparación específica de tratamientos para una enfermedad o afección específica. En campos con varios tratamientos disponibles, los ensayos grandes no informados pueden representar una parte sustancial de la evidencia. Por ejemplo, encontramos 5 ensayos grandes no informados durante mucho tiempo sobre antidepresivos. El metanálisis más grande sobre la misma pregunta encontró datos en solo 32 ensayos de igual tamaño.

Nuestro estudio tuvo limitaciones. Utilizamos solo 1 registro. Además, no pudimos determinar la proporción exacta de la evidencia total representada por estos ensayos no informados.

Los grandes ensayos no informados amenazan la credibilidad de la evidencia disponible. Se debe tener cuidado al combinar los ensayos publicados e interpretarlos cuando los resultados extensos permanecen sin revelar.

El estudio original:

Tatsioni A, Karassa FB, Goodman SN, Zarin DA, Fanelli D, Ioannidis JP. Lost Evidence From Registered Large Long-Unpublished Randomized Controlled Trials: A Survey. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 7 May 2019] doi: 10.7326/M19-0440

Disponible en: http://bit.ly/2Q3zHsv