Hepatitis aguda grave de etiología desconocida en niños
Los informes recientes de hepatitis aguda grave de etiología desconocida en niños previamente sanos en varios países han generado alertas sanitarias y una carrera para identificar la causa subyacente. Es probable que esta condición aparentemente rara pero grave tenga una patología compleja. Si bien la causa o las causas siguen siendo desconocidas y no se pueden identificar las medidas de control específicas del agente, es importante cumplir con las estrategias generales de mitigación de riesgos y control de infecciones. Las evaluaciones de riesgos deben considerar todos los posibles agentes causales. BMJ, 17 de mayo de 2022
Muchas pistas pero pocas respuestas claras
Los informes recientes de hepatitis aguda grave de etiología desconocida en niños previamente sanos en varios países han generado alertas sanitarias y una carrera para identificar la causa subyacente.
Para el 11 de mayo, se habían notificado alrededor de 450 casos probables de hepatitis aguda de causa desconocida en todo el mundo, 1 con 163 en el Reino Unido para el 3 de mayo. Los niños afectados tenían entre 1 mes y 16 años, aunque más de las tres cuartas partes de los del Reino Unido tenían menos de 5 años y los de los EE. UU. tenían una mediana de edad de 2 años. Once niños han muerto hasta ahora y se ha informado que 31 requieren trasplantes de hígado (11 en el Reino Unido, 5 en Europa y 15 en los EE. UU.). 3 4 Los síntomas gastrointestinales son comunes, incluyendo ictericia (71%), vómitos (63%), heces pálidas (50%) y diarrea (45%). La fiebre (31%) y los síntomas respiratorios (19%) se informan con menos frecuencia. La mayoría de los niños afectados no han recibido una vacuna contra el covid-19.
Posibles Causas
Las pruebas para los virus de la hepatitis A-E han sido universalmente negativas. Una investigación de laboratorio detallada realizada por la Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido (UKHSA) encontró que 91 de los 126 niños (72 %) examinados para adenovirus tuvieron resultados positivos, y se identificó adenovirus tipo 41f en las muestras de sangre de los 18 niños con un análisis de subtipo exitoso. 6 También se identificó adenovirus en el 44 % de las muestras de heces y en el 29 % de las muestras respiratorias. 6 Hasta ahora, la secuenciación del genoma completo para adenovirus no ha tenido éxito debido a las bajas cargas virales y las limitaciones de las muestras.
La infección activa por SARS-CoV-2 se confirmó en 24/132 (18 %) de los niños afectados en el Reino Unido, pero las pruebas serológicas están en curso. El virus de Epstein-Barr, el enterovirus, el citomegalovirus, el virus respiratorio sincitial y los virus del herpes humano 6 y 7 también se han identificado en pacientes del Reino Unido, aunque con menor frecuencia. No se han identificado exposiciones comunes. 4 5 6 7 La histopatología de hígados explantados (n=6) o muestras de biopsia de hígado (n=8) de niños del Reino Unido mostraron una gravedad variable, incluida la necrosis hepática. Sin embargo, en general, la patología mostró un patrón no específico y sin causa identificable.
Hipótesis de trabajo
Si bien el adenovirus solo rara vez se asocia con insuficiencia hepática fulminante en niños sanos, otros factores pueden aumentar la vulnerabilidad, por lo que las hipótesis actuales continúan incluyendo una etiología de adenovirus. Según la UKHSA, los factores contribuyentes pueden incluir una susceptibilidad anormal o una respuesta del huésped, por ejemplo, debido a la falta de exposición previa; mayor prevalencia comunitaria de adenovirus; o susceptibilidad anormal debido al cebado por infección previa, coinfección con SARS-CoV-2 u otros patógenos, o exposición a toxinas, drogas o medio ambiente.
Otras hipótesis principales incluyen un síndrome posinfeccioso de SARS-CoV-2, una nueva variante de adenovirus, causas no infecciosas, un nuevo patógeno o una nueva variante de SARS-CoV-2.
Se informó hepatitis asociada con Covid-19 en niños en 37 niños de dos a seis semanas después de la infección por SARS-CoV-2 durante un brote de la variante delta en India. 9 La función hepática sintética de los niños no se vio afectada sin ictericia; ninguno tenía insuficiencia hepática fulminante; y no hubo muertes. Si bien la transaminitis transitoria sin ictericia es común en niños con otras infecciones virales, los casos recientes de hepatitis parecen más graves que la hepatitis asociada a covid. Aún así, el brote actual puede representar el extremo más grave del espectro de esta afección, o quizás otro síndrome inflamatorio o autoinmune posinfeccioso.
Los niños en una serie reciente de casos de Alabama no tenían antecedentes de infección por SARS-CoV-2 y, aunque todos dieron positivo para adenovirus, las muestras de biopsias hepáticas no mostraron inclusiones virales ni evidencia de tejido hepático infectado con adenovirus o partículas virales. 5 Los hallazgos histopatológicos siguen siendo difíciles de interpretar durante la insuficiencia hepática fulminante debido a la necrosis en la muestra de biopsia hepática. Sin embargo, no ha surgido ningún patrón de necrosis o apoptosis consistente con causas conocidas de hepatitis viral. Los resultados de histopatología de una cohorte de pacientes más grande proporcionarían información adicional.
No se han identificado causas no infecciosas o toxicológicas, pero aún no se pueden descartar por completo. También se está considerando una infección previa por SARS-CoV-2 que causó una respuesta inmunopatológica que conduce a una infección por adenovirus más grave y requiere más investigación. Los análisis de serología de casos y controles serían útiles para identificar una señal verdadera. Según el informe de UKHSA, al 75 % de los niños con datos disponibles se les había administrado paracetamol, todos dentro del rango terapéutico, y el 70 % había estado expuesto a perros, aunque la importancia de ambos sigue sin estar clara. 6 Investigaciones previas de niños con insuficiencia hepática aguda de origen desconocido reportaron infecciones concurrentes con múltiples virus. En el brote actual, los niños tenían evidencia de infección con una variedad de otros patógenos virales respiratorios y gastrointestinales comunes. La identificación del agente o agentes causales puede ser un desafío, y los esfuerzos anteriores para utilizar la secuenciación de próxima generación para detectar virus no siempre han tenido éxito.
Es probable que esta condición aparentemente rara pero grave tenga una patología compleja. Si bien la causa o las causas siguen siendo desconocidas y no se pueden identificar las medidas de control específicas del agente, es importante cumplir con las estrategias generales de mitigación de riesgos y control de infecciones. Las evaluaciones de riesgos deben considerar todos los posibles agentes causales. La investigación de brotes es un camino muy transitado: un enfoque metódico y empírico que utiliza definiciones de casos estandarizados y algoritmos de diagnóstico 6 junto con una mente abierta, el intercambio de información y la colaboración ayudarán a facilitar la respuesta global.
El comentario
Cevik M, Rasmussen A L, Bogoch I I, Kindrachuk J. Acute hepatitis of unknown origin in children BMJ 2022; 377 :o1197 doi:10.1136/bmj.o1197