Hipoglucemiantes para tratar la insuficiencia cardíaca: no es tiempo todavía

Se ha producido una transformación en el cuidado de la diabetes mellitus en los últimos años en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Hemos pasado de un período de ensayos clínicos exigidos por la FDA para demostrar que los nuevos medicamentos no exacerban el riesgo de enfermedad cardiovascular, a la era actual en la que no solo esperamos una demostración de seguridad cardiovascular, sino también mejoras significativas en los resultados cardiovasculares. Los miembros de 2 categorías de medicamentos antihiperglucémicos más nuevos, los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio 2 (SGLT2-is) y los agonistas del receptor péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1RA), ahora tienen una base de evidencia creciente que demuestra precisamente esto.

Es notable que 3 grandes programas de ensayos SGLT2-i que abarcan> 28 000 pacientes han mostrado una señal consistente de reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) con factores de riesgo prevalentes o múltiples para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica enfermedad. Como resultado, ahora tenemos evidencia de que SGLT2-i pueden prevenir la hospitalización por IC en pacientes con DMT2. Este es un avance notable en la atención en un período de solo 3 años, y ha generado un gran optimismo y ya están en marcha varios ensayos clínicos aleatorizados de gran tamaño probando la hipótesis de que estos agentes también pueden tratar la insuficiencia cardíaca.

La Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)  publicaron recientemente un informe de consenso que recomienda que, después de las intervenciones de estilo de vida y la metformina, los pacientes con DMT2 que tienen insuficiencia cardíaca deben recibir un tratamiento preferencial con SGLT2-i, y si eso no es posible (por ejemplo, intolerancia o una tasa de filtración glomerular estimada inadecuada), debe usarse un GLP-1RA. A la luz de las señales fuertes y consistentes para la prevención de IC con SGLT2-i, la primera recomendación parece intuitiva. Si un paciente con diabetes mellitus que tiene HF necesita comenzar una nueva terapia para reducir la glucosa, ¿por qué no usar un medicamento que parece beneficiar específicamente a la IC? Sin embargo, deberíamos hacer una pausa y preguntar si ahora es el momento de hacer estas recomendaciones dado el panorama probatorio en rápida evolución.

Primero, ¿los medicamentos que previenen la insuficiencia cardíaca son buenos tratamientos para la IC preexistente? Lamentablemente, no siempre. Hemos aprendido que la prevención y el tratamiento de la IC no son lo mismo. El ejemplo más aplicable es la historia de las estatinas. Al igual que los ensayos SGLT2-i, en las poblaciones de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, las estatinas se asociaron con frecuencia con una reducción sustancial en los eventos de IC. También al igual que los ensayos SGLT2-i, a menudo se observó un beneficio similar del tratamiento con estatinas en los subgrupos de pacientes con IC preexistente. Sin embargo, cuando se estudió de forma prospectiva en los ensayos GISSI-HF y CORONA, en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFER), no hubo beneficios de mortalidad o internación por IC. Es notable que el ensayo CORONA solo incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica, un grupo en el que el beneficio de las estatinas parece casi garantizado. En el ensayo ALLHAT se produjo una reducción sustancialmente mayor en los eventos de IC con el diurético tiazídico, clortalidona, en comparación con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, lisinopril. Aunque los mecanismos para esta observación siguen siendo objeto de debate, ciertamente no recomendaríamos clortalidona como tratamiento de primera línea para la IC en lugar de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

La recomendación de ADA/EASD para el uso de los GLP-1RA en pacientes con DMT2 que tienen IC puede ser aún más preocupante. La Liraglutida se describe en el documento de la ADA/EASD como el GLP-1RA con el mayor beneficio cardiovascular. En el ensayo LEADER, de seguridad cardiovascular de liraglutida en DMT2, no hubo diferencias técnicas con respecto a la mejoría en el resultado primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) entre los pacientes con HF basal (interacción P = 0,53). Sin embargo, la estimación puntual del beneficio quedó más cerca de la unidad para el subconjunto relativamente pequeño de pacientes en el ensayo (n = 1305/9340; ≈14%) que tenían IC preexistente (HR 0,94; IC95%, 0,72–1,21) en comparación con los que no tienen (HR 0,85; IC95% 0,76–0,96). Es notable que la reducción en las hospitalizaciones por HF no fue estadísticamente significativa en el ensayo LEADER o en ninguno de los ensayos de resultados cardiovasculares de los GLP-1RA citados en el informe de consenso, con una tendencia hacia una mayor hospitalización con semaglutida en el ensayo SUSTAIN 6.

En conjunto, los datos publicados sobre la prevención de la insuficiencia cardíaca a partir de grandes ensayos de resultados cardiovasculares con GLP-1RA en DMT2 son sustancialmente menos convincentes que los ensayos con SGLT2-i. Sin embargo, con los GLP-1RA existen 2 pequeños ensayos prospectivos de tratamiento de HF publicados, ambos con falta de eficacia y quizás señales de seguridad preocupantes con liraglutida versus placebo en pacientes con ICFER con o sin DMT2. En el ensayo LIVE (efecto de liraglutida sobre la función ventricular izquierda en pacientes con IC crónica estable con y sin DM; n = 241), hubo un aumento estadísticamente significativo de eventos adversos cardíacos, con la advertencia de que la tasa de eventos fue baja. En el ensayo FIGHT (Impacto funcional de GLP-1RA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca) (n = 300), se observó una tendencia hacia el daño con liraglutida en los resultados de 180 días como muerte, rehospitalización y visitas a emergencias, y varias de ellas alcanzaron una significación estadística límite. Es notable que estas señales de seguridad adversas en el FIGHT no fueron mejores en el subconjunto de pacientes con DMT2 y, en todo caso, las estimaciones puntuales sugieren mayor riesgo en este subgrupo. No diríamos que la evidencia disponible nos obliga a recomendar evitar el tratamiento con GLP-1RA en pacientes con IC, pero ciertamente sugeriríamos hacer una pausa antes de recomendar específicamente su uso para el tratamiento de pacientes con IC que tienen DMT2, especialmente para ICFER.

Se podría argumentar que los subgrupos de pacientes con DMT2 en los ensayos de SGLT2-i que tuvieron IC al ingreso al estudio (10% a 15% de las poblaciones en estudio) proporcionan evidencia suficiente de un beneficio de tratamiento. Primero, hemos aprendido una y otra vez a tener cuidado con los análisis de subgrupos. Quizás lo más importante es que en los ensayos SGLT2-i la presencia de lC fue en gran medida un informe histórico, con poca información publicada hasta la fecha sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la clase de la New York Heart Association, los péptidos natriuréticos, la causa de la IC y la medicación, para asegurar que estos pacientes en realidad tenían IC y, de ser así, cómo se distribuían ICFER e IC con fracción de eyección preservada (ICFEP). Esta falta de detalles es problemática más allá del argumento de tratamiento versus prevención, ya que está bien establecido que el beneficio de la farmacoterapia es diferente en la ICFEP en comparación con la ICFER. Esto es de importancia crítica porque, si SGLT2-is es inefectivo en ICFEP o en ICFER, el tratamiento de todos los pacientes con IC con estos agentes expondría innecesariamente a la mitad a un aumento en el costo, a los efectos secundarios y posiblemente a un daño. Es de destacar que en un subanálisis del ensayo DECLARE (efecto de dapagliflozina en eventos cardiovasculares) que comparó ICFER conocido (n = 671, 3.9% de la población) e ICFEP (n = 808, 4.7%) en el ingreso al ensayo, hubo heterogeneidad en el efecto de la dapagliflozina sobre muerte cardiovascular (interacción p = 0.01). Si bien parece haber un beneficio en las personas con ICFER (HR = 0.55; IC95% 0.034–0.9), esto no se observó en pacientes con ICFEP (HR = 1,4; IC95% 0,93–2,1). Aunque debemos tener cuidado de no interpretar en exceso los análisis de subgrupos post hoc de un ensayo, estas tendencias subrayan la necesidad de esperar los resultados de los ensayos de resultados de IC dedicados antes de recomendar el uso generalizado de estos agentes para tratar la IC.

Finalmente, todos seguimos siendo muy optimistas de que las observaciones de prevención de la IC con SGLT2-i se traducirán en beneficios para el tratamiento en la IC. Somos igualmente optimistas de que SGLT2-es la primera clase de medicamentos que mejora los resultados en todos los tipos de IC, independientemente de la función del ventrículo izquierdo. Pronto tendremos datos definitivos a este respecto, con varios ensayos en curso sobre tratamiento de la IC con SGLT2-i, y se espera que el primero de los grandes estudios de resultados esté completo este año. Estos estudios deben responder a la pregunta aún no resuelta sobre si SGLT2-i será eficaz para tratar la IC y, en caso afirmativo, qué tipo.

La adopción generalizada de recomendaciones para el uso preferencial de estos medicamentos en pacientes con DMT2 que tienen insuficiencia cardíaca no solo puede ser prematura, sino que también puede amenazar la finalización y fidelidad de los datos de estos ensayos (debido al uso de SGLT2-i y el retiro anticipado del tratamiento aleatorio) . Como tal, hasta que los datos definitivos estén disponibles, recomendar formalmente el tratamiento de pacientes con DMT2 e IC con agentes antihiperglucémicos específicos puede ser prematuro.

El artículo original:

Testani JM, Inzucchi SE, Voors AA. Treating heart failure with antihyperglycemic medications: is now the right time? Circulation 2019;139:2383–2385.

Disponible en: http://bit.ly/30RvHA7