Hipolipemiantes, eventos vasculares y diabetes: una aproximación fisiopatológica

Los medicamentos más eficaces para reducir el colesterol LDL aumentan el riesgo de diabetes. Un análisis de las variantes genéticas de las dianas farmacológicas de las estatinas y de los inhibidores de la PCSK9 permite cuantificar ambas asociaciones.

New England Journal of Medicine, 1º de diciembre de 2016

Antecedentes: los inhibidores farmacológicos de la proprotein convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) se están evaluando en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se desconoce el efecto de reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) al inhibir PCSK9 en el riesgo de eventos cardiovasculares o diabetes.

Métodos: se utilizaron las puntuaciones genéticas consistentes en variantes heredadas independientemente en los genes que codifican PCSK9 y 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCR, la diana farmacológica de las estatinas) como instrumentos para asignar aleatoriamente a 112.772 participantes de 14 estudios, con 14.120 eventos cardiovasculares y 10.635 casos de diabetes, a grupos correspondientes al número de alelos para colesterol LDL bajo que habían heredado. Se compararon los efectos de los niveles más bajos de colesterol LDL mediados por las variantes en PCSK9, HMGCR, o ambos en el riesgo de eventos cardiovasculares y en el riesgo de diabetes.

Resultados: las variantes en PCSK9 y HMGCR se asociaron con efectos protectores casi idénticos sobre el riesgo de eventos cardiovasculares por disminución de 10 mg /dL (0,26 mmol/L) en el nivel de colesterol LDL: odds ratio (OR) para eventos cardiovasculares 0,81 (IC95% 0,74 a 0,89) para PCSK9 y 0,81 (IC95% 0,72 a 0,90) para HMGCR. Las variantes de estos dos genes también se asociaron con efectos muy similares en el riesgo de diabetes: OR cada 10 mg/dL menos de colesterol LDL: 1,11 (IC95%: 1,04 a 1,19) para PCSK9 y 1,13 (IC95% 1,06 a 1,20) para HMGCR. El aumento del riesgo de diabetes se limitó a personas con niveles de glucosa en ayunas alterados para ambas puntuaciones y fue menor en magnitud que el efecto protector contra eventos cardiovasculares. Cuando estaban presentes en conjunto, las variantes de PCSK9 y HMGCR tuvieron efectos aditivos sobre el riesgo tanto de eventos cardiovasculares como de diabetes.

Conclusiones: en este estudio, las variantes en PCSK9 tuvieron aproximadamente el mismo efecto que las variantes en HMGCR sobre el riesgo de eventos cardiovasculares y la diabetes por unidad de disminución en el nivel de colesterol LDL. Los efectos de estas variantes fueron independientes y aditivos.

El artículo original:

Ference BA, Robinson JG, Brook RD, Catapano AL, Chapman MJ, Neff DR, et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes. New England Journal of Medicine. 1 de diciembre de 2016;375(22):2144-53.

Disponible en: http://bit.ly/2gtaHbn

Comentario:

El efecto de las variantes genéticas de las moléculas que son blanco de la acción de los fármacos permite plantear hipótesis sobre sus posibles aplicaciones terapéuticas, pero el efecto real del medicamento sólo puede demostrarse con ensayos clínicos apropiados.

En el caso de las estatinas, la reducción de 1 mmol/L  del colesterol LDL producida por el tratamiento se acompañó de un descenso del 21% en eventos vasculares mayores,¹ un efecto casi 4 veces menor al observado en este estudio para las diferencias espontáneas del colesterol LDL que se asocian a variantes genéticas de la enzima blanco de la estatinas (reducción de 19% de eventos cada 0,26 mmol/L menos de LDL).

Por otra parte, y tal como se señala en el primer párafo del resumen, la eficacia clínica de los inhibidores de PCSK9 todavía no se conoce.

1. Cholesterol Treatment Trialists’ collaborators (CTT). The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. The Lancet. 11 de agosto de 2012;380(9841):581-90.  

Disponible en: http://bit.ly/2g2gh3o