Ibrutinib y rituximab versus inmuno-quimioterapia en pacientes con linfoma de células del manto no tratado

Resumen

Antecedentes: Ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, prolonga la supervivencia libre de progresión cuando se añade a la inmunoquimioterapia como tratamiento de primera línea. El ensayo ENRICH comparó la combinación sin quimioterapia de ibrutinib y el anticuerpo anti-CD20 rituximab (ibrutinib-rituximab) con la inmunoquimioterapia estándar (R-CHOP [rituximab-ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona] o bendamustina-rituximab) en pacientes de 60 años o más con linfoma de células del manto sin tratamiento.

Métodos: Este ensayo de superioridad de fase 2/3, aleatorizado y abierto, se realizó en 66 centros del Reino Unido, Suecia, Noruega, Finlandia y Dinamarca. Los pacientes de 60 años o más con linfoma de células del manto no tratado (enfermedad en estadio II-IV de Ann-Arbor, con una puntuación de estado funcional de 0 a 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group) fueron asignados aleatoriamente a recibir rituximab más inmunoquimioterapia o ibrutinib-rituximab en una proporción de 1:1, estratificados según la inmunoquimioterapia elegida por el investigador. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de ibrutinib-rituximab (intervención) recibieron 560 mg de ibrutinib oral diarios en combinación con seis a ocho ciclos de 375 mg/m² de rituximab intravenoso el día 1 de cada ciclo, en la pauta de tratamiento emparejada con la inmunoquimioterapia elegida antes de la aleatorización (cada 21 días para R-CHOP o cada 28 días para rituximab-bendamustina). El tratamiento con R-CHOP consistió en 750 mg/m² de ciclofosfamida, 50 mg/m² de doxorrubicina y 1,4 mg/m² de vincristina el día 1 de cada ciclo de 21 días, con 100 mg de prednisolona los días 1 a 5 de cada ciclo. El tratamiento con rituximab-bendamustina consistió en 90 mg/m² de bendamustina los días 1 y 2 de cada ciclo, en combinación con 375 mg/m² de rituximab el día 1 de cada ciclo. Todos los pacientes que respondieron al tratamiento en ambos grupos al final de la inducción recibieron rituximab de mantenimiento cada 8 semanas durante 2 años, y los pacientes asignados al grupo de intervención continuaron con ibrutinib hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. El resultado primario fue la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador, estratificada según la elección de inmunoquimioterapia y analizada en la población por intención de tratar. El ensayo se registró en EudraCT (2015–000832–13) y el reclutamiento está cerrado.

Hallazgos: Entre el 15 de febrero de 2016 y el 30 de junio de 2021, 397 pacientes fueron asignados aleatoriamente a inmunoquimioterapia (control) o ibrutinib-rituximab (intervención). De los 397, 107 (27%) fueron preasignados a la inmunoquimioterapia R-CHOP y 290 (73%) a rituximab-bendamustina. En total, 198 fueron asignados al grupo control (53 a R-CHOP y 145 a bendamustina-rituximab) y 199 a la intervención. La mediana de edad fue de 74 años (RIC 70-77) para el grupo de intervención y de 74 años (RIC 70-78) para el grupo control. 296 pacientes (75%) eran hombres y 101 pacientes (25%) eran mujeres; no se recopilaron datos sobre la etnia. Tras una mediana de seguimiento de 47,9 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión con ibrutinib-rituximab fue superior a la de la inmunoquimioterapia, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) ajustado de 0,69 (IC del 95%: 0,52-0,90); p = 0,0034. En aquellos con R-CHOP de elección previa a la aleatorización, el HR fue de 0,37 (0,22-0,62), y con bendamustina-rituximab, el HR fue de 0,91 (0,66-1,25). Durante la inducción y el mantenimiento, el 67% de los pacientes asignados a ibrutinib-rituximab y el 70% de los pacientes que recibieron inmunoterapia presentaron eventos adversos de grado 3 o superior. 

Interpretación: Según nuestro conocimiento, este es el primer ensayo aleatorizado en linfoma de células del manto no tratado que demuestra una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión con ibrutinib-rituximab en comparación con la inmunoquimioterapia. Este estudio sugiere que ibrutinib-rituximab debería considerarse un nuevo estándar de atención para el tratamiento de primera línea de pacientes mayores con linfoma de células del manto.

Financiación: Cancer Research UK (C7627/A17938) y Johnson & Johnson Pharmaceuticals.

El artículo original:

Lewis DJ, Jerkeman M, Sorrell L, et al. Ibrutinib and rituximab versus immunochemotherapy in patients with previously untreated mantle cell lymphoma (ENRICH): a randomised, open-label, phase 2/3 superiority trial. The Lancet October 3, 2025. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01432-1

Disponible en: https://n9.cl/faa5i