Informe de Posicionamiento Terapéutico de palbociclib (Ibrance®) en cáncer de mama

IPT, 3 /2018.

 AEMPS, 9 de enero de 2018

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial. Cada año se diagnostican en España unos 26.500 casos, con edades comprendidas entre los 35y 80 años, siendo la franja de 45 a 65 años la de mayor incidencia, y unas 6000-6500 muertes al año (1).

El cáncer de mama es una enfermedad biológicamente diversa con varios subgrupos definidos según sus características genómicas o moleculares. A nivel clínico se definen habitualmente tres grupos con diferentes necesidades terapéuticas: tumorescon receptoreshormonales positivos para estrógenos y/o progesterona (hormono-dependiente o luminal) y Her2 negativo (RH+ y Her2- ), tumores H er2 positivo (sobre-expresan la proteína Her2), y tumores triple negativo (con receptores hormonales y Her2 negativos). Aproximadamente el 60-65% de los casos son tumores RH+ y Her2-, el 20-25% tumores Her2+, y el 5-18% tumores TN (2).

En las pacientes que debutan con enfermedad metastásica (aproximadamente el 5%) y aquellas que presentan una recaída a distancia tras el tratamiento inicial (20-25%) el tratamiento sistémico es la principal opción. La elección del mismo puede depender de varios factores como la biología del tumor, los tratamientos previos, la duración del intervalo libre de enfermedad, comorbilidades, etcétera. Casi todos los cánceres de mama metastásicos son incurables por lo que el tratamiento está encaminado a mantener o incrementar la calidad de vida y, en la medida de lo posible, aumentar la supervivencia (2). La supervivencia global media del cáncer de mama metastásico en nuestro medio es de 32-34 meses tras el diagnóstico de enfermedad a distancia, variando entre los 19 meses de supervivencia media para las pacientes con tumores TN a los 38 meses de supervivencia media para la pacientes con tumores RH+ y Her2-; en este subgrupo de pacientes, el 30-35% de las pacientes están vivas más allá de los 5 años del diagnóstico de enfermedad diseminada (3).

De acuerdo con las guías de práctica clínica (2-6), el tratamiento hormonal es la principal opción terapéutica en el cáncer de mama metastásico RH+ y Her2-; la recomendación es el uso de tratamientos hormonales secuenciales excepto en los casos en que la extensión de la enfermedad es amenazante para la vida de la pacientes, o cuando hay una afectación visceral importante o sintomática, en los que se recomienda utilizar quimioterapia. Los medicamentos utilizados suelen ser tamoxifeno, fulvestrant, inhibidores de la aromatasa (IA) (anastrozol, letrozol y exemestano) y análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (goserelina, leuprorelina y triptorelina). El uso de uno u otro viene marcado por diferentes factores, como el estado menopáusico de la paciente, el uso previo de alguno de ellos y/o el perfil de seguridad.

Actualmente, la primera línea de tratamiento para las mujeres postmenopáusicas incluye habitualmente el uso de un IA o fulvestrant, con tiempos medianos a la progresión de 10-16 meses. En la segunda y sucesivas líneas de tratamiento, en caso de haber conseguido un beneficio clínico con una primera línea de tratamiento hormonal, las opciones de tratamiento también pasan por el tratamiento endocrino, en caso del uso de IA en primera línea la opción es un segundo IA o fulvestrant, con medianas de tiempo a la progresión de la enfermedad de 3-6 meses. Tamoxifeno también es una opción en sucesivas líneas o en caso de intolerancia.

Sin embargo, algunos de estos tumores presentan una hormono-resistencia inicial o, más frecuentemente, adquirida tras una o más líneas de tratamiento endocrino. En ese momento las pacientes frecuentemente reciben quimioterapia, con baja-moderada actividad clínica y frecuentemente asociada a una toxicidad significativa.

En 2012 se introdujo en la práctica clínica una nueva estrategia de tratamiento dirigido a una diana molecular, la inhibición de mTOR con everolimus; este fármaco añadido a un tratamiento con exemestano demostró un aumento en la supervivencia libre de progresión (SLP) en este grupo de pacientes que ya habían progresado a una primera línea de tratamiento hormonal.

La pérdida de regulación del ciclo celular por alteraciones de la vía ciclina D-CDK4/6-Retinoblastoma es frecuente en el cáncer de mama luminal, y esta observación ha llevado a la identificación de CDK4/6 como una diana terapéutica muy atractiva. El desarrollo de los inhibidores de CDK4/6 y la introducción de palbociclib, el primero de esta clase de fármacos, en la práctica clínica podría representar un importante avance en el arsenal terapéutico del cáncer de mama metastásico (7).

Palbociclib (Ibrance ®)

Palbociclib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2):

• en combinación con un inhibidor de la aromatasa;

• en combinación con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa.

En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

Palbociclib se presenta como cápsulas duras de 125, 100 y 75 mg para administración oral.

La dosis recomendada es de 125 mg de palbociclib una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de 7 días sin tratamiento (esquema 3/1) para completar un ciclo de 28 días. Se permiten reducciones de dosis a 100 mg o 75 mg una vez al día, según la seguridad y tolerabilidad individual. Se debe realizar un hemograma completo antes de empezar el tratamiento y al principio de cada ciclo, así como el día 14 de los primeros 2 ciclos y según esté clínicamente indicado (7,8). 

Farmacología

Palbociclib es un inhibidor altamente selectivo y reversible de las CDK 4 y 6. Los estudios preclínicos de palbociclib han demostrado su potencial capacidad de inhibir el crecimiento de las células de cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos, de actuar sinérgicamente con los antiestrógenos y de revertir la resistencia endocrina (7,8).

Existe una estrecha relación entre la acción de los estrógenos y la proliferación celular. La detención del crecimiento de las células de cáncer de mama con expresión de RH inducida por un anti- estrógeno se acompaña de la disminución de la ciclina D1; en las líneas celulares de cáncer de mama RH+, el tratamiento combinado con fármacos anti-estrogénicos y palbociclib conduce a un aumento de la inhibición de la síntesis de DNA y de la proliferación celular, y también mejora la inducción de la senescencia.

Conclusión

En el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la adición de palbociclib al tratamiento de referencia consigue aumentos significativos en la SLP tanto en primera línea (24,8 meses en el grupo de palbociclib + letrozol frente a 14,5 meses en el grupo de letrozol; HR: 0,58), como en pacientes previamente tratados (11,2 meses en el grupo de palbociclib + fulvestrant frente a 4,6 meses en el grupo de fulvestrant; HR: 0,49) sin un efecto sobre la calidad de vida. Sin embargo, no se dispone de datos maduros de SG. Los pacientes candidatos a tratamiento pueden por tanto haber progresado después de la hormonoterapia previa en el contexto adyuvante (durante el tratamiento o en los 12 meses posteriores a su finalización) o metastásico.

La mielosupresión, y más concretamente la neutropenia, es la principal toxicidad del fármaco. Sin embargo se ha manejado fácilmente en los estudios con retrasos y/o reducciones de dosis. El tratamiento se mantiene hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se aconseja una monitorización leucocitaria antes de cada ciclo y a las dos semanas de los dos primeros ciclos, así como cuando esté clínicamente indicado. Si aparece neutropenia de grado 3 o superior, se aconseja monitorizar una semana después. También es aconsejable monitorizar periódicamente la posible aparición de otras reacciones adversas.

En primera línea, y a la espera de los datos de SG, los datos de SLP de la combinación palbociclib + letrozol muestran un beneficio importante comparado con las alternativas existentes, con un perfil de toxicidad aceptable. Por tanto, desde un punto de vista clínico, esta combinación se podría priorizar sobre las alternativas existentes. En segunda línea de enfermedad metastásica, tras progresión a hormonoterapia, con los datos actuales y de nuevo a la espera de los resultados de SG, no es posible determinar si palbociclib + fulvestrant es una combinación superior a everolimus + exemestano. El perfil de toxicidad de ambas combinaciones es diferente. En mujeres pre- o perimenopáusicas, el tratamiento debe combinarse con un agonista de LHRH.    

Consideraciones finales del GCPT

Tras realizar el análisis farmacoeconómico, en el caso de tratamiento en primera línea, no se considera necesario modificar el posicionamiento, y en segunda línea, la elección del tratamiento deberá basarse en criterios de eficiencia.

el informe completo en http://bit.ly/2EpnmrA