Inhibidores de PARP y complicaciones hematológicas tardías

Resumen

Antecedentes: los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) han demostrado eficacia y seguridad aceptable en una variedad de neoplasias, particularmente en cánceres de ovario. Sin embargo, han surgido algunas preocupaciones con respecto a los eventos adversos raros y tardíos, incluidos los casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, para los cuales los datos son escasos. El objetivo de este estudio fue estimar el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con los inhibidores de PARP, mediante una revisión sistemática y metanálisis de seguridad, y describir las características clínicas del síndrome mielodisplásico relacionado con el inhibidor de PARP y los casos de leucemia mieloide aguda notificados en la base de datos de farmacovigilancia de la OMS (VigiBase).

Métodos: revisamos sistemáticamente los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que comparan la terapia con inhibidores de PARP versus tratamientos de control (placebo y no placebo) en adultos (edad ≥18 años) tratados por cáncer en MEDLINE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados y el registro ClinicalTrials.gov, con vigilancia continua hasta el 31 de mayo de 2020. El rango de fechas para los estudios incluidos no fue restringido. Mediante un método paso a paso para capturar todos los eventos adversos disponibles, primero extrajimos datos sobre casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda de ClinicalTrials.gov. Si los casos no estaban disponibles, los extrajimos de los manuscritos publicados o, posteriormente, nos comunicamos con los autores o patrocinadores correspondientes para proporcionar datos. Se excluyeron los ECA sin datos disponibles de ClinicalTrials.gov, publicaciones o autores o patrocinadores correspondientes. El resultado primario fue el riesgo resumido de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con la inhibición de PARP versus el tratamiento con placebo en los ECA. Se utilizó un metanálisis de efectos fijos para obtener los odds ratios (OR) de Peto con IC del 95%. En un estudio separado de farmacovigilancia, transversal, observacional y retrospectivo de VigiBase, los casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con la terapia con inhibidores de PARP se extrajeron el 3 de mayo de 2020 y se resumieron las características clínicas con un enfoque en la duración media de la exposición al inhibidor de PARP, período de latencia medio entre la primera exposición al fármaco y el diagnóstico, y proporción de casos que resultaron en muerte. Nuestra revisión sistemática y metaanálisis de seguridad se registraron en PROSPERO, CRD42020175050. Nuestro estudio de farmacovigilancia retrospectivo se registró en ClinicalTrials.gov, NCT04326023.

Resultados: para nuestro metanálisis de seguridad, las búsquedas iniciales identificaron 1617 citas y se revisaron sistemáticamente 31 ECA para determinar su elegibilidad. Se analizaron 28 ECA con eventos adversos disponibles (18 ECA con placebo y diez ECA sin placebo), con 5693 pacientes en los grupos de inhibidores de PARP y 3406 pacientes en los grupos de control. Según los 18 ECA con placebo (n = 7307 pacientes), los inhibidores de PARP aumentaron significativamente el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en comparación con el tratamiento con placebo (OR de Peto 2.63 [IC95%: 1.13–6.14], p = 0.026) sin heterogeneidad entre estudios (I2 = 0%, χ 2 p = 0.91). La incidencia del síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda en los grupos de inhibidores de PARP fue del 0.73% (IC95%: 0.50–1.07; I2 = 0%, χ 2 p = 0.87; 21 eventos de 4533 pacientes ) y entre los grupos de placebo fue de 0.47% (0.26–0.85; I2 = 0%, χ2 p = 1.00; tres eventos de 2774 pacientes). Los 28 ECA se consideraron con riesgo de sesgo incierto. En VigiBase, se extrajeron 178 casos de síndrome mielodisplásico (n = 99) y leucemia mieloide aguda (n = 79) relacionados con la terapia con inhibidores de PARP. En los casos con datos disponibles, la duración media del tratamiento fue de 9.8 meses (IQR 3.6–17.4; n = 96) y el período de latencia medio desde la primera exposición a un inhibidor de PARP fue de 17.8 meses (8.4–29.2; n = 58). De 104 casos que informaron resultados, 47 (45%) resultaron en muerte.

Interpretación: los inhibidores de PARP aumentaron el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en comparación con el tratamiento con placebo. Estos eventos adversos retardados y a menudo letales deben estudiarse más a fondo para mejorar la comprensión clínica, particularmente en el entorno de mantenimiento de primera línea.

Financiación: ninguna.

El estudio original:

Morice PM, Leary A, Dolladille C, et al. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database. The Lancet Haematology December 18, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30360-4.

Disponible en: https://bit.ly/38s44SO