Inhibidores de SGLT2 y amputaciones en el registro de la FDA

Una revisión de las denuncias de este efecto adverso al sistema de farmacovigilancia estadounidense.

The Lancet Diabetes & Endocrinology, julio de 2017

En el ensayo CANVAS, la canagliflozina, un inhibidor del co-transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares en un 14%, pero duplicó el riesgo de amputación en pacientes con diabetes tipo 2. Este efecto adverso no había surgido en estudios sobre dapagliflozina o empagliflozina.

Analizamos esta señal de seguridad en el Sistema de Notificación de Efectos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), un enfoque útil para monitorear eventos adversos raros mediante la evaluación de la desproporcionalidad, como se describe en el apéndice. Entre los 9.217.555 informes de eventos adversos en el FAERS hasta el 31 de marzo de 2017, 66 fueron amputaciones asociadas a inhibidores de SGLT2. La mayoría de los informes disponibles (57 [86%] de 66) mencionaron la canagliflozina como fármaco sospechoso o concomitante. En promedio, los pacientes tenían una edad aproximada de 60 años, y la mayoría eran hombres. En 57 (89%) de 64 casos (dos informes no pudieron ser recuperados para un análisis detallado), un SGLT2 inhibidor fue el principal sospechoso y la duración del tratamiento promedio fue de alrededor de 1,5 años. Según las indicaciones, el 11% de los pacientes presentaron pie diabético o heridas, pero los eventos adversos concomitantes incluyeron herida, necrosis, gangrena o isquemia en 14 casos y osteomielitis u otras infecciones en 15 casos. En forma acumulativa, en 23 (36%) de los 64 casos hubo al menos una de estas características del síndrome del pie diabético. El nivel más común de amputación fue el dedo del pie, pero hubo 13 amputaciones de piernas o miembros de tobillo, dos amputaciones múltiples, una amputación de una mano y tres casos fatales.

La desproporcionalidad dentro del FAERS hasta el 31 de diciembre de 2016 (8.864.346 informes) se analizó con AERSmine (que todavía no puede acceder a los datos correspondientes al primer trimestre de 2017). La frecuencia de los informes con amputación como un evento adverso entre todos los informes que incluían canagliflozina como sospechoso o concomitante fue de 3,4 por 1000 (IC95% 2,6-4,6). La frecuencia de los informes con amputación como un evento adverso con canagliflozina fue significativamente mayor que la frecuencia de las amputaciones en los informes presentados para los fármacos no inhibidores de SGLT2, con una relación de notificación proporcional (RNP) de 5,33 (IC95% 4,04- 7,04; p <0,0001); En comparación, el RNP para dapagliflozina fue de 0,25 (0,03-1,76; p = 0,163) y para empagliflozina fue 2,37 (0,99-5,70; p = 0,054).

En resumen, este análisis de farmacovigilancia confirma que el uso de canagliflozina, pero no de dapagliflozina o empagliflozina, podría estar asociado con un mayor riesgo de amputaciones. Sin embargo, el análisis de los datos del FAERS tiene importantes limitaciones porque no existe una relación causal definida entre la exposición a fármacos y el evento adverso , los RNP no informan sobre el verdadero riesgo en la práctica clínica, los registros son a menudo incompletos, y las advertencias de la FDA de los EE.UU. podrían resultar en informes estimulados. Adicionalmente, no podemos excluir la posibilidad de que algunos datos de pacientes en los ensayos de CANVAS no hayan aparecido también en el conjunto de datos FAERS. Más detalles se proporcionan en el apéndice, junto con advertencias sobre la conclusión en favor de que no es un efecto de clase, y notas sobre los mecanismos potenciales.

el artículo original:

Fadini GP, Avogaro A. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30257-7

Disponible en: http://bit.ly/2uoCYqG