Inmunosupresión para COVID-19: reutilización de medicamentos en una pandemia
Podría parecer paradójico sugerir que la inmunosupresión podría desempeñar un papel en el manejo de COVID-19. La opción terapéutica aparentemente lógica para esta enfermedad sería un antiviral. Desafortunadamente, la reutilización de las terapias antivirales ha resultado decepcionante hasta ahora, y actualmente se carece de evidencia que respalde su uso rutinario en COVID-19. Aust Prescr , 3 de Agosto de 2020
Si bien el estándar de atención actual para la mayoría de las personas con COVID-19 es de sostén, un subconjunto de pacientes se enferma gravemente con un estado hiperinflamatorio potencialmente mortal llamado síndrome de liberación de citocinas.5 Este estado clínico es difícil de predecir con anticipación. Cuando ocurre, se caracteriza por una disfunción multiorgánica que empeora rápidamente, incluida la insuficiencia respiratoria y una coagulopatía clínicamente distintiva que involucra inmunotrombosis de la vasculatura pulmonar.6 Los antígenos presentados por las células infectadas activan tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo. La regulación al alza incontrolada de las células inmunes conduce a un aumento de citocinas proinflamatorias, incluidas la interleucina-6 y la interleucina-1. Esto, a su vez, aumenta la permeabilidad vascular y el reclutamiento de células inflamatorias en el parénquima pulmonar, lo que provoca una lesión pulmonar aguda y la consiguiente insuficiencia respiratoria. Dado que una gran cantidad de moléculas proinflamatorias y marcadores inflamatorios están involucrados tanto en la respuesta inmune típica a la infección como en este estado hiperinflamatorio e hipercoagulable, los impulsores clave de la inflamación y la mortalidad en el COVID-19 grave son controvertidos. Como tal, el beneficio de tratar este estado hiperinflamatorio aún no se ha establecido completamente en COVID-19.
En pacientes con COVID-19 grave, hay una mortalidad significativa en la segunda semana de enfermedad, 7,8 a pesar de que muchos estudios describen una caída progresiva en el recuento viral.9,10 Esto puede explicar parcialmente la falta de éxito con los antivirales. En esta situación, el daño impulsado por el sistema inmunológico, como el síndrome de liberación de citocinas, puede ser lo que está impulsando la mortalidad. Por lo tanto, el reconocimiento temprano y el inicio rápido de la inmunosupresión pueden beneficiar a estos pacientes.
El síndrome de liberación de citoquinas es un fenómeno conocido, y existen síndromes fisiopatológicamente similares en enfermedades autoinmunes como la artritis idiopática juvenil sistémica y la enfermedad de Still del adulto. También se encuentra como una complicación de la terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos (células T CAR) utilizada para neoplasias malignas hematológicas.
Las vías impulsadas por la interleucina-6 y la interleucina-1 tienen un papel central en el síndrome de liberación de citocinas asociado con COVID-19 y en otros síndromes de liberación de citocinas previamente reconocidos. Las terapias dirigidas a estas vías incluyen tocilizumab (un antagonista del receptor de interleucina-6) y anakinra (un antagonista del receptor de interleucina-1). Ambos están registrados por la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) para afecciones autoinmunes similares al síndrome de liberación de citocinas, como la artritis idiopática juvenil sistémica. Anakinra se ha utilizado anteriormente en el tratamiento del síndrome de activación de macrófagos, un síndrome de liberación de citoquinas asociado con enfermedades autoinmunes.11 El tocilizumab está registrado para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas secundario a la terapia con células T con CAR. La posibilidad de adoptar estas terapias inmunosupresoras en COVID-19 está respaldada por evidencia temprana de estudios observacionales.12 Sin embargo, estos medicamentos necesitan la misma precaución que cualquier prescripción no aprobada y experimental en COVID-19 hasta que sean validados en ensayos clínicos.13 -15
No todos los medicamentos inmunosupresores tienen la misma promesa. Si bien los corticosteroides sistémicos son inmunosupresores eficaces, los brotes anteriores y actuales sugieren que sus efectos fisiológicos más amplios conducen a un beneficio incierto y un daño potencial16-18. En consecuencia, se evitan en la atención de rutina a menos que sea por una indicación reconocida. La colchicina también ha generado interés debido a su efecto sobre la vía de la interleucina 1 beta mediada por inflamasomas, que forma parte de la respuesta inmune innata. Sin embargo, su uso en COVID-19 sigue sin estar probado.19 Mediante un ejercicio de aprendizaje automático, se identificó que el baricitinib, un inhibidor de la cinasa de Janus utilizado para la artritis reumatoide, reduce potencialmente la entrada del virus en las células en COVID-19, pero actualmente no tiene un uso establecido en síndrome de liberación de citocinas.20
Existen algunas distinciones importantes entre la reutilización racional de la inmunosupresión en COVID-19 y otras terapias experimentales ampliamente discutidas.21 El tocilizumab ya forma parte del tratamiento basado en la evidencia del síndrome de liberación de citocinas inducido por células CAR T, 6,22 una condición que comparte similitudes patológicas. Por el contrario, las estrategias antivirales propuestas que incluyen cloroquina, hidroxicloroquina e ivermectina dependen de nuevos mecanismos de acción y evidencia de baja calidad, al tiempo que plantean importantes preocupaciones de seguridad23,24.
COVID-19 plantea una amenaza multifacética que requiere un enfoque de tratamiento multimodal y estratificado, posiblemente pasando de enfoques dirigidos al virus en el estado temprano de la enfermedad a la inmunomodulación en la enfermedad mediada por el sistema inmunológico de aparición tardía. El ejemplo de inhibición de interleucina-6 e interleucina-1 demuestra que se necesita un enfoque coherente y considerado hacia la prescripción no autorizada en COVID-19. Estos debe usarse en consulta con las subespecialidades relevantes y los comités de medicamentos y terapéuticos.21 La toma de decisiones también debe incluir a los pacientes y sus familias.25 Como aún no es un estándar de atención, es muy deseable informar los resultados de seguridad y eficacia como parte de los ensayos clínicos. Con tales medidas, los medicamentos reutilizados pueden reclutarse adecuadamente en la lucha contra la pandemia sin desafiar una prescripción sensata.21,25
El editorial
Senthuran Shivakumar, Olivia C Smibert, Jason A Trubiano, Albert G Frauman, David FL Liew Immunosuppression for COVID‑19: repurposing medicines in a pandemic Aust Prescr 2020;43:106-7 3 August 2020 DOI: 10.18773/austprescr.2020.037