¿La eficacia del cannabidiol en epilepsia está mediada por una interacción con clobazam?

El CDB parece ser el componente no intoxicante más importante del cannabis y se vende sin receta médica como solución de aceite en muchas jurisdicciones en concentraciones que oscilan entre el 1% y el 5%. Se ha demostrado que el CDB interactúa con una serie de sitios que pueden ser la base de su actividad antiepiléptica en los modelos de convulsiones, incluida la inhibición de los canales de sodio regulados por voltaje, los canales de potencial de receptores transitorios (TRP), los canales de calcio, los receptores de glicina y el receptor acoplado a proteína G‐55 (GPR55) que también puede subyacer a su capacidad para controlar la neuroexcitabilidad. Además, se ha demostrado que el CBD interactúa con las vías controladas por el receptor 5HT1A en el cerebro, una actividad que se ha relacionado con ciertos tipos de epilepsia.

La evidencia de la eficacia de la CDB en humanos se basó principalmente en informes de casos o estudios abiertos y no controlados, y, por lo tanto, la calidad científica de los datos para la CDB en el tratamiento de las convulsiones se consideró débil. Sin embargo, recientemente, se realizaron dos estudios de CDB aleatorizados, controlados con placebo y con poder apropiado, en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y epilepsia mioclónica severa de la infancia, también conocida como síndrome de Dravet (DS). Los ensayos, publicados en el New England Journal of Medicine, alcanzaron su desenlace primario de eficacia comparativa, y esto llevó a la aprobación de la FDA en junio de 2018 de Epidiolex (CDB) para el tratamiento de las convulsiones asociado con estos síndromes de epilepsia raros y gravemente incapacitantes. Específicamente, estos estudios demostraron que en pacientes con LGS, 20 mg / kg / día de CBD fue capaz de inducir una reducción porcentual media en la frecuencia de crisis de 41.9% en comparación con 17.2% en el grupo de placebo, y en pacientes pediátricos con DS, el tratamiento con CDB 20 mg / kg / día condujo a una reducción en la frecuencia de crisis de 6,5% en comparación con el 0,9% en el grupo placebo.

Devinsky y cols., los mismos autores que publicaron los estudios claves para la aprobación del CDB, habían informado previamente los resultados de un ensayo abierto de intervención en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento en dosis estables de fármacos antiepilépticos. Este estudio abierto mostró una reducción de convulsiones motoras a lo largo de un mes del 36,5% después del tratamiento con 2 a 5 y hasta un máximo de 50 mg / kg / día de CDB. Sin embargo, esta publicación provocó algunas respuestas críticas, relacionadas con la interacción sugerida entre el CDB y clobazam, un fármaco antiepiléptico que se usa a menudo en pacientes pediátricos con síndromes de epilepsia severa y que probablemente sea el responsable de la reducción observada de las convulsiones motoras en el ensayo abierto. Se sabe que el CBD tiene un efecto inhibitorio sobre las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C19 del CYP450, que también participan en la metabolización del clobazam. En estudios anteriores, las dosis de CBD de 20 mg / kg / día habían demostrado aumentar la exposición del metabolito activo de clobazam (N-desmetilclobazam) con un promedio de cinco veces, pero con un rango (IC90%) de dos a siete veces en niños con epilepsia refractaria a pesar de las reducciones de dosis de clobazam, y con tres veces en adultos con epilepsia. Los datos del estudio abierto y los ensayos aleatorizados, respectivamente, 52%, 49% y 66% de los pacientes que tomaron CBD durante los estudios tomaron clobazam como un fármaco antiepiléptico concomitante.

Otra evidencia de que una interacción fármaco-fármaco puede haber sido responsable de la reducción de la frecuencia de las crisis también se señaló a la NEJM basándose en otros análisis. El perfil de efectos secundarios del cannabidiol en el ECA con CBD en LGS mostró que se produjeron eventos adversos graves (EAG) en el 16% de los pacientes con CBD frente al 5% de los pacientes con placebo. Este patrón de EAG fue notablemente similar al perfil de efectos secundarios de clobazam, lo que lleva a la hipótesis de que debe haber habido un aumento importante en las concentraciones de clobazam y N-desmetilclobazam, lo que podría haber conducido tanto al aumento de los efectos secundarios debidos al clobazam como a la disminución observada en las convulsiones entre los pacientes que recibían clobazam.

El artículo original completo:

Groeneveld, G. J. and Martin, J. H. (2019), Parasitic pharmacology: A plausible mechanism of action for cannabidiol. Br J Clin Pharmacol. doi:10.1111/bcp.14028

Disponible en: http://bit.ly/30q0XFx