Las vacunas contra el SARS-CoV-2 y la creciente amenaza de las variantes virales

En noviembre de 2019, un coronavirus de murciélago hizo su debut en la población humana. Desde ese momento, el virus ha continuado adaptándose, dando como resultado una serie de variantes virales. La pregunta a la que se enfrenta el mundo a principios de 2021 es si estas nuevas variantes escaparán al reconocimiento de la inmunidad inducida por vacunas.

La protección contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está mediada en gran parte por una respuesta inmune dirigida contra la proteína pico (S, por spike) del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). La proteína S es responsable de la unión entre el virus y la célula y es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes del virus (NAb). Aunque esto no está estrictamente probado, la mayoría de los investigadores de vacunas creen que los NAb inducidos por la vacunación protegen contra COVID-19. Los NAb se unen a la proteína S en unos pocos sitios, normalmente en o cerca del dominio de unión al receptor (RBD); al hacerlo, los NAb evitan que el virus se adhiera al receptor ACE2 en las células humanas.

Es probable que las variantes de la proteína S que aumentan la cantidad de virus excretado por una persona infectada o que aumentan su afinidad por el receptor ACE2 aumenten la transmisión del virus, un problema importante en el contexto de una pandemia. Además, las mismas alteraciones o similares pueden cambiar la forma de la proteína S y alterar o incluso destruir los sitios de unión de NAb. Por tanto, por extrapolación, la eficacia de la vacuna podría verse comprometida. Estas "mutaciones de escape" normalmente surgen cuando el virus es sometido a una presión selectiva por anticuerpos que limitan pero no eliminan la replicación viral. En estas condiciones, el virus podría encontrar una manera de escapar de esta presión y restaurar su capacidad para reproducirse de manera más eficiente. El escenario de la evolución del virus frente a una inmunidad subóptima es una de las razones por las que extender el intervalo entre la primera y la segunda dosis de una vacuna contra el SARS-CoV-2 podría ser problemático.

Esta evolución biológica está ocurriendo actualmente en todo el mundo. El primer cambio importante en las propiedades del SARS-CoV-2 tuvo lugar a principios de la pandemia, alrededor de marzo y abril de 2020, cuando la cepa original fue reemplazada en todo el mundo por una nueva variante llamada D614G. La mutación relevante en esta variante, que es localizada en la proteína S, se ha demostrado que aumenta la eficiencia de replicación y la transmisibilidad del virus. Aunque esta variante no escapó al reconocimiento de los NAbs, fue una advertencia de lo que podría suceder.

En agosto de 2020, otra variante comenzó a extenderse en el Reino Unido (donde la vigilancia de tales eventos es particularmente minuciosa), y su contribución a la pandemia en ese país aumentó rápidamente desde noviembre de 2020 hasta enero de 2021. A menudo llamada la "cepa del Reino Unido", pero más formalmente conocida como B.1.1.7, esta variante ahora se ha detectado en muchos países, incluido EE. UU. El cambio de secuencia clave en la proteína S se llama N501Y, que nuevamente parece aumentar la transmisibilidad del SARS-CoV-2, aunque de una manera sutilmente diferente de D614G. Sin embargo, con respecto a la protección por vacunación, nuevamente, afortunadamente, la ubicación del cambio de N501Y hace que sea poco probable que afecte a la mayoría de los sitios de unión de NAb en el RBD. Por ejemplo, datos publicados recientemente muestran que las muestras de suero de los receptores de Pfizer-BioNTech y las vacunas de ARNm de Moderna son igualmente efectivas para neutralizar los virus que contienen o carecen del cambio N501Y.

Una variante más transmisible que circula ahora en el sur de California, CAL.20C, tiene un cambio de secuencia RBD llamado L452Y que se cree que actúa de manera similar a N501Y. Su sensibilidad a los sueros de la vacuna aún no se ha determinada.

Sin embargo, ahora hay una nueva variante más preocupante identificada en Sudáfrica, la variante N501Y.V2 (o B.1.351). Un pariente cercano de N501Y.V2 con propiedades similares ahora también se ha identificado en Brasil (P.1), pero se sabe mucho menos sobre esta variante. La cepa N501Y.V2 tiene muchos más cambios de secuencia que las variantes D614G y B.1.1.7, y esos cambios de secuencia son más preocupantes porque están ubicados en o cerca del RBD; estos cambios de secuencia también afectan a otra diana de NAb, el dominio N-terminal.

El número y la ubicación de estas mutaciones generó preocupaciones de inmediato entre los investigadores de vacunas. Los nuevos datos muestran que esas preocupaciones no estaban fuera de lugar. Los investigadores de la Universidad Rockefeller han demostrado que los cambios relevantes en la secuencia N501Y.V2 dentro del RBD reducen modestamente la eficiencia con la que los anticuerpos inducidos por la vacuna del ARNm neutralizan los virus de prueba en el laboratorio. Además, un estudio de los Institutos Nacionales de Salud ahora muestra que los NAbs inducidos por la vacuna de ARNm de Moderna es aproximadamente 6 veces menos activa contra la cepa N501Y.V2 (B1.351).

No está claro si la reducción en la sensibilidad de neutralización de la cepa N501Y.V2 a los anticuerpos inducidos por la vacuna es suficiente para reducir seriamente la eficacia de la vacuna. En primer lugar, las vacunas de ARNm también inducen células T auxiliares específicas del virus y células T citotóxicas, las cuales podrían estar involucradas en la protección contra la exposición. Además, las vacunas de ARNm, en particular, inducen una respuesta de NAb tan fuerte que podría haber suficiente "capacidad de reserva" para hacer frente a las reducciones en la sensibilidad de la variante a las NAb. En otras palabras, el N501Y.V2 (y el virus relacionado de Brasil) pueden ser menos sensibles a los NAbs, pero no en una medida que cause un fracaso generalizado de la vacuna. Sin embargo, las vacunas que parecen inducir niveles más bajos de NAb, como las vacunas inactivadas desarrolladas en China e India, pueden ser menos efectivas. Es demasiado pronto para saber cómo podrían verse afectadas las vacunas de vectores de adenovirus humanos o de simios con replicación defectuosa (Johnson & Johnson / Janssen, AstraZeneca y la rusa "Sputnik V") o las vacunas de proteína purificada con adyuvante (Novavax y Sanofi / GSK). Se está investigando en todo el mundo para comprender mejor cómo estas diferentes vacunas se ven afectadas por el N501Y.V2 y variantes relacionadas. Debería surgir una pista importante cuando se completen varios ensayos de eficacia de la vacuna de fase 3 que están en curso en Sudáfrica. ¿Afectará el creciente dominio de N501Y.V2 en ese país qué tan bien estas vacunas protegen a los participantes del ensayo? El tiempo dirá.

Además de evitar el reconocimiento por inmunidad inducida por la vacuna, las variantes también se han vuelto menos susceptibles a los anticuerpos monoclonales neutralizantes (nMAbs). El cambio de N501Y en la variante B.1.1.7, por ejemplo, es suficiente para casi eliminar la actividad de varios nMAbs, y el estudio del equipo sudafricano muestra que casi todos los nMAbs probados contra N501Y.V2 ahora eran ineficaces. Los nMAbs que están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar la infección por SARS-CoV-2 deben evaluarse cuidadosamente frente a todas estas nuevas variantes.

Dado el aumento de estas variantes virales, se deben seguir varios pasos:

• En primer lugar, los virus del SARS-CoV-2 deben aislarse y caracterizarse de inmediato de las personas que han sido completamente vacunadas pero que, no obstante, se internan en el hospital con COVID-19. Esta sería probablemente la primera señal de que los virus variantes se están volviendo resistentes a la inmunidad inducida por vacunas.
• En segundo lugar, EE. UU. debería crear y mantener un sistema activo de secuenciación y vigilancia para identificar estas variantes rápidamente una vez que surjan. Si bien el Reino Unido ha sido excelente en este sentido, Estados Unidos y gran parte del resto del mundo no lo han hecho. La cooperación internacional es fundamental para hacer esto correctamente.
• En tercer lugar, sería útil crear un depósito central de muestras de suero de personas en los EE. UU. que hayan sido inmunizadas con vacunas contra el SARS-CoV-2. Este recurso permitiría a los investigadores probar sus capacidades de neutralización frente a nuevas variantes tan pronto como sean identificadas. De esta manera, no será necesario depender de las compañías farmacéuticas, que tienen cantidades limitadas de muestras de suero generadas a partir de ensayos de fase 3, para realizar estos estudios. Un depósito central debe incluir muestras que representen todas las vacunas aprobadas, así como las que aún se encuentran en los ensayos de fase 3, para permitir medir tanto la profundidad como la amplitud de la resistencia a la neutralización.
• En cuarto lugar, es fundamental reducir la propagación global de nuevas variantes, en particular N501Y.V2 y su variante brasileña relacionada. Si bien es probable que estos virus ya estén presentes en los EE. UU., cuanto más a menudo se reintroducen, es más probable que se conviertan en un evento de superpropagación, con consecuencias muy graves para una propagación más amplia.
• En quinto lugar, las vacuna de ARNm y las de adenovirus de replicación defectuosa pueden ajustarse para adaptarse a los cambios de secuencia clave presentes en las nuevas variantes. Las etapas iniciales de este proceso son bastante sencillas y se pueden lograr rápidamente.
• En sexto lugar, al igual que las que han circulado a lo largo de 2020, las nuevas variantes no se propagan por aerosolización de forma similar al virus del sarampión ni recorren grandes distancias. El uso de máscaras, el distanciamiento físico y la aplicación del sentido común pueden prevenir su propagación.

El artículo original:

Moore JP, Offit PA. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants. JAMA. 2021;325(9):821–822. doi:10.1001/jama.2021.1114

Disponible en: http://bit.ly/3b8Ms14