Los ensayos clínicos de medicamentos contra el coronavirus deben ser más grandes y más colaborativos
Una emergencia pandémica es una razón para que se trabaje más rápido, pero los investigadores no deben perder de vista que las intervenciones experimentales conllevan riesgos inherentes para los pacientes. Para equilibrar este riesgo, los ensayos clínicos deben estar diseñados con la mayor solidez posible. Algunos ensayos pueden ser exploraciones iniciales pequeñas de posibles tratamientos; pero, después de eso, los investigadores deben pensar en grande. Es importante pasar rápidamente a ensayos colaborativos más grandes, que atraviesen fronteras y compartan experiencias y conocimientos, y así tengan una mayor probabilidad de mostrar lo que realmente funciona. Nature, 13 de mayo de 2020
La pandemia ha dado lugar a demasiados ensayos clínicos pequeños y sin grupos control
Los investigadores se han alineado de una forma sin precedentes para derrotar la pandemia de coronavirus. Están reorganizando laboratorios para enfocarse en el virus; colaborando con los test; y, en el caso de los investigadores clínicos, trabajando febrilmente para llevar a cabo estudios de investigación y al mismo tiempo tratar a los pacientes en sistemas de salud abrumados.
Algunos ensayos clínicos, como el ensayo Solidaridad, de la Organización Mundial de la Salud, que está probando cuatro posibles terapias para COVID-19, son grandes y colaborativos. Involucran a equipos de muchos lugares para evaluar a posibles medicamentos contra COVID-19. Sin embargo, en la urgencia por encontrar tratamientos, otros ensayos son más pequeños, no siempre incluyen a un grupo de control y no prueban los medicamentos en suficientes pacientes para obtener resultados estadísticamente significativos.
En medio de una pandemia, existe lugar para una exploración inicial de potenciales tratamientos en aquellos que están gravemente enfermos. Se pueden organizar rápidamente y no necesitan grandes recursos, lo que permite realizar investigaciones a los médicos de hospitales más pequeños y que cuentan con presupuestos. Pero, al final, la búsqueda de un fármaco exitoso requiere determinada escala y del aprendizaje que proviene de la colaboración. Además, se requieren más ensayos que incluyan grupos control y garanticen la transparencia de los datos.
Los estudios con el antiviral experimental remdesivir son un ejemplo del caos clínico que se puede generar cuando los ensayos no están bien diseñados. Muchos consideran que remdesivir es uno de los mejores candidatos a convertirse en un medicamento efectivo contra el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. En los últimos cuatro meses, se han lanzado una serie de estudios para investigar la efectividad de remdesivir contra COVID-19, pero han producido resultados contradictorios.
Las esperanzas surgieron por primera vez a raíz de un análisis preliminar de 53 personas con COVID-19 que estaban gravemente enfermas y recibieron tratamiento con remdesivir en EE UU, Europa, Canadá y Japón. El 68% experimentó una mejoría clínica tras recibir el medicamento (J. Grein et al. N. Engl. J. Med. http://doi.org/ggrm99; 2020). Sin embargo, el estudio carecía de un grupo de control y no era un ensayo clínico organizado; eran observaciones de pacientes que habían recibido el medicamento como parte de un último esfuerzo por salvar sus vidas.
En cambio, un ensayo aleatorizado controlado con placebo de remdesivir realizado en China, que comenzó con 236 pacientes con COVID-19 no detectó que aportara ningún beneficio significativo (Y. Wang et al. Lancet http://doi.org/ggtgvt; 2020). Pero la inscripción en este ensayo se detuvo tempranamente, al disminuir el brote en China, dejando el ensayo sin suficientes participantes para poder detectar efectos relativamente leves con rigor estadístico.
Cuando el 29 de abril Gilead Sciences, la compañía con sede en Foster City, California, que fabrica remdesivir y posee su patente, dio a conocer los resultados de un estudio de 397 personas también se generó esperanza. Informó que se puede tratar a los pacientes con el medicamento, en ciclos de cinco días o diez días, pero como el estudio carecía de un grupo de control, fue imposible concluir con certeza si el medicamento había funcionado.
El mismo día, el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. en Bethesda, Maryland, anunció resultados preliminares de un ensayo aleatorizado controlado con placebo con 1.063 participantes. Según estos resultados preliminares, los que recibieron el medicamento fueron dados de alta del hospital o regresaron “a los niveles normales de actividad” después de una mediana de 11 días de hospitalización, en comparación con 15 días para los que recibieron un placebo. Pero los resultados se anunciaron en una conferencia de prensa y los datos completos aún no se han publicado. Por lo tanto, no sabemos, por ejemplo, con qué frecuencia los participantes experimentaron efectos secundarios no deseados, o si tienen las mismas características que los pacientes en el grupo control en términos de edad y otras afecciones médicas.
Ensayos clínicos y tribulaciones
Otros dos medicamentos, la hidroxicloroquina y la cloroquina, también ilustran las dificultades de los ensayos pequeños y no controlados. Después de que los primeros estudios en células cultivadas en laboratorio sugirieran que los medicamentos podrían ser efectivos contra el SARS-CoV-2 (M. Wang et al. Cell Res. 30, 269–271; 2020), se lanzaron ensayos clínicos en todo el mundo. Pero como muchos de los múltiples ensayos eran pequeños, sin grupos control, los investigadores aún no saben si estos medicamentos funcionan contra COVID-19 en los seres humanos. A pesar de esto, y a pesar de sus efectos cardiovasculares conocidos, los líderes mundiales como el presidente de los EE UU, Donald Trump, han impulsado el apuro para el uso de estos medicamentos.
Existen formas diferentes de hacerlo. El estudio REMAP-CAP, por ejemplo, es un gran estudio que prueba una variedad de tratamientos contra COVID-19, incluyendo la hidroxicloroquina. Incluirá a participantes de más de 160 centros de 14 países. El estudio aprovecha los diseños sofisticados de ensayos clínicos que permiten a los investigadores ir agregando grupos de tratamiento al ensayo mientras se ejecuta, y eliminar aquellos cuyos resultados preliminares indican que no funcionan bien. REMAP-CAP se benefició del tiempo en su preparación: fue diseñado originalmente para estudiar la neumonía, y desde entonces ha cambiado su enfoque para concentrarse en COVID-19.
Una emergencia pandémica es una razón para que se trabaje más rápido, pero los investigadores no deben perder de vista que las intervenciones experimentales conllevan riesgos inherentes para los pacientes. Para equilibrar este riesgo, los ensayos clínicos deben estar diseñados con la mayor solidez posible. Algunos ensayos pueden ser exploraciones iniciales pequeñas de posibles tratamientos; pero, después de eso, los investigadores deben pensar en grande. Es importante pasar rápidamente a ensayos colaborativos más grandes, que atraviesen fronteras y compartan experiencias y conocimientos, y así tengan una mayor probabilidad de mostrar lo que realmente funciona.
El editorial
Coronavirus drugs trials must get bigger and more collaborative
Nature 13 May 2020 ; 581, 120, doi: 10.1038/d41586-020-01391-9