Medicamentos contra el cáncer, supervivencia y ética

BMJ, 9 de noviembre de 2016

La supervivencia del cáncer ha mejorado en las últimas décadas. Las tendencias en los EE.UU. muestran que la supervivencia relativa de cinco años en adultos con cáncer sólido ha aumentado de 49% a 68% en 40 años. Ha habido avances importantes en la quimioterapia en los últimos años, incluyendo melanoma, cáncer medular de tiroides y cáncer de próstata. La inmunoterapia, junto con los enfoques dirigidos y de precisión (personalizados) guiados por biomarcadores de pacientes y de tumores, también produce beneficios en subgrupos de los cánceres más comunes. Pero, ¿cuánto de la mejora en la supervivencia del cáncer podemos atribuir a las drogas?

Supervivencia
Un metanálisis publicado en 2004 exploró la contribución de la quimioterapia citotóxica a la supervivencia a cinco años en 250.000 adultos con cánceres sólidos procedentes de ensayos aleatorios australianos y estadounidenses. Se demostró un efecto importante en la supervivencia a los cinco años sólo en cáncer de testículo (40%), enfermedad de Hodgkin (37%), cáncer de cuello uterino (12%), linfoma (10,5%) y cáncer de ovario (8,8%). En conjunto, estos representaron menos del 10% de todos los casos. En el 90% restante de los pacientes, incluidos los tumores más comunes de pulmón, próstata, colon y recto, y mama, el tratamiento con medicamentos aumentó la supervivencia a cinco años en menos del 2,5%, un beneficio de supervivencia global de alrededor de tres meses. Del mismo modo, 14 nuevos regímenes consecutivos de fármacos para cánceres sólidos del adulto aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos proporcionaron un beneficio medio de 1,2 meses de supervivencia global frente a los regímenes de comparación. Los fármacos más nuevos no lo hicieron mejor: 48 nuevos regímenes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos entre 2002 y 2014 conferían una mediana de 2,1 meses de beneficio de supervivencia global. El tratamiento con fármacos sólo puede explicar una parte de la mejora del 20% en la supervivencia a cinco años mencionada anteriormente. Los avances en el diagnóstico y tratamiento tempranos pueden haber contribuido mucho más.

La aprobación de fármacos con estos pequeños beneficios de supervivencia plantea cuestiones éticas, incluyendo si los beneficiarios son conscientes de los beneficios limitados de las drogas, si las elevadas razones de costo / beneficio están justificadas,  y si los ensayos clínicos están proporcionando la información correcta.

Problemas con los ensayos clínicos sobre cáncer

Como máximo, el 3% de los pacientes adultos con cáncer participan en los ensayos, y dado los muchos nuevos fármacos y regímenes, un mayor reclutamiento es un objetivo constante. Dado que son financiados en su mayor parte por la industria farmacéutica, los ensayos pueden reducir significativamente el gasto nacional en medicamentos contra el cáncer en un momento de escalada de los costos globales (alrededor de 110.000 millones de dólares se gastaron en drogas para el cáncer en 2015). Los ensayos brindan a los pacientes la oportunidad de tener un tratamiento no disponible o inasequible, bajo la estrecha supervisión de un centro de ensayo, aunque la mayoría de los estudios muestran que los pacientes no se dan cuenta de que la participación en un ensayo beneficiará principalmente a otros. Una presión no ética para inscribirse se refleja en varios estudios que muestran que hasta la mitad de los pacientes en los ensayos con fármacos contra el cáncer fueron llevados a creer que esa participación era su única opción.

Además, no podemos inferir que los beneficios observados en el pequeño número de participantes en el ensayo se reproducirán en el 97% de los pacientes que se atienden en otros centros, donde el personal, el proceso y las instalaciones podrían ser diferentes. Aunque hay algunos informes de resultados similares en pacientes dentro y fuera de los ensayos, la naturaleza incontrolada de esos estudios y las características no homogéneas de los pacientes no permiten una suposición más amplia de similitud.

El marcador de respuesta primaria convenido de supervivencia global -el tiempo desde la asignación del fármaco a la muerte por cualquier causa- es significativo y, lo que es más importante, comprensible para los pacientes. Sin embargo, para acortar la duración del ensayo, minimizar el número de participantes en el ensayo y permitir el acceso rápido de los medicamentos al mercado, muchos ensayos utilizan criterios de valoración sustitutivos. Estos incluyen la tasa de respuesta global, reducción temprana del tumor y, más comúnmente, supervivencia libre de progresión (tiempo desde la asignación a enfermedad progresiva o muerte por cualquier causa). Estos desenlaces están basados ​​en imágenes y son más rápidamente disponibles, pero, con algunas excepciones, se ha demostrado que se correlacionan mal con la supervivencia global.

Muchos fármacos aprobados sobre la base de una mejor supervivencia libre de progresión se han encontrado posteriormente que no producen una supervivencia global mejor que el fármaco de comparación. Algunos de estos fármacos se retiran, pero otros permanecen inexplicablemente en el mercado.

La FDA y la EMA también utilizan criterios sustitutivos para la aprobación acelerada y condicional, respectivamente, de lo que se considera como fármacos que se necesitan con urgencia. Una revisión de la FDA de 2010 reveló que el 45% de los fármacos para el cáncer que recibieron aprobaciones aceleradas no recibieron la aprobación completa, ya sea porque los ensayos posteriores no lograron confirmar la efectividad o porque los resultados de los ensayos no fueron presentados. Una razón puede ser la reticencia de la industria a comunicar resultados negativos. (Se han introducido recientemente sanciones pesadas por la demora o ausencia de la presentación de los resultados del ensayo confirmatorio). Teniendo en cuenta los beneficios de supervivencia generalmente marginales, cualquier prisa para la aprobación sólo se justifica ocasionalmente.

La decisión de la FDA de introducir una categoría de "gran avance" en 2012 agrava los riesgos de la aprobación prematura en base a pruebas limitadas. La presión para una aprobación temprana se ve reforzada por los grupos de presión de los grupos de defensa de los pacientes, impulsados ​​por la industria, con frecuentes avances en los medios de comunicación de términos como "cambio de juego", "innovador", "revolucionario", "milagro" u otros superlativos injustificables. La práctica riesgosa de la aprobar antes de demostrar beneficio gana aún más impulso.

El artículo completo:

Wise PH. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ. 9 de noviembre de 2016;355:i5792.

Disponible en: http://bit.ly/2fgXTUS