Medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer: una mirada desde Canadá
Los medicamentos biológicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer muestran mejorías estadísticamente significativas en escalas clínicas, pero de una magnitud inferior a la diferencia mínima clínicamente significativa. En algunos casos, los anticuerpos dirigidos contra los componentes del amiloide cerebral producen alteraciones en las imágenes cerebrales (ARIA, por sus siglas en inglés), como edema, hemorragias o siderosis, con manifestaciones como cefalea, alteración mental, cambios visuales, mareos o convulsiones. Se deben tener en cuenta todos estos condicionantes antes de decidir la eventual cobertura. CMAJ, 30 de octubre de 2023.
Al menos 250.000 personas en Canadá viven con demencia leve y 1,3 millones viven con deterioro cognitivo leve. La enfermedad de Alzheimer está implicada en el 60%-70% de los casos de demencia y en el 30%-77% de los casos de deterioro cognitivo leve. No hay medicamentos recomendados para el tratamiento de personas en Canadá con deterioro cognitivo leve, pero una guía de consenso recomienda inhibidores de la colinesterasa (p. ej., donepezilo) para el tratamiento sintomático de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer y memantina para el tratamiento sintomático de la demencia moderada a grave. demencia causada por la enfermedad de Alzheimer. En Canadá aún no se han aprobado medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer. Analizamos los medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer que recientemente se han comercializado y aprobado para su uso en otras jurisdicciones, ya que podrían estar disponibles en Canadá a su debido tiempo.
En el contexto de la enfermedad de Alzheimer, un fármaco modificador de la enfermedad actúa para disminuir la carga de amiloide en el cerebro, retardando así la progresión de la enfermedad. En 2021, aducanumab se convirtió en el primer medicamento modificador de la enfermedad de Alzheimer en recibir aprobación acelerada por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA), lo que significó que las personas con enfermedad de Alzheimer podrían acceder a aducanumab antes, según los resultados de los ensayos que muestran beneficios en un desenlace sustituto (a diferencia del resultado clínico) y una necesidad de tratamiento insatisfecha. Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido a agregados de β-amiloide, incluidos oligómeros solubles y fibrillas insolubles. Según la hipótesis del amiloide, los péptidos β-amiloide solubles e insolubles desencadenan una cascada que daña las neuronas y las sinapsis del cerebro, provocando un síndrome de demencia. Algunos expertos cuestionan la veracidad de la hipótesis del amiloide porque, por ejemplo, algunas personas tienen carga de amiloide cerebral sin deterioro cognitivo. No obstante, la FDA citó una mejora estadísticamente significativa en el resultado sustituto de la carga de amiloide en los ensayos clínicos que prueban la eficacia de aducanumab y una gran necesidad insatisfecha de medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer en su justificación para otorgarle a aducanumab una aprobación acelerada.
La aprobación de aducanumab por parte de la FDA fue controvertida porque sentó un nuevo precedente para la aprobación acelerada de medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, los análisis post hoc que sugerían la eficacia de aducanumab respaldaron esta aprobación. Por el contrario, Health Canada indicó que los datos presentados fueron insuficientes para aprobar aducanumab, y la solicitud de aprobación de aducanumab fue retirada de Health Canada en 2022.
El 6 de julio de 2023, lecanemab se convirtió en el primer medicamento modificador de la enfermedad de Alzheimer en obtener la aprobación total de la FDA. Lecanemab es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige a las protofibrillas y oligómeros solubles de β-amiloide con alta afinidad y tiene baja afinidad contra los monómeros de β-amiloide y las fibrillas insolubles. La FDA citó nuevamente cambios estadísticamente significativos en el resultado sustituto de la carga de amiloide en una fase 2 y la gran necesidad insatisfecha de medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer como justificación para otorgarle a lecanemab una aprobación acelerada.
Clarity AD, un ensayo aleatorizado de fase 3, proporcionó evidencia para que la FDA convirtiera la aprobación de lecanemab de una aprobación acelerada a una completa. Para inscribirse en Clarity AD, los pacientes debían tener entre 50 y 90 años y tener evidencia clínica y de biomarcadores de enfermedad leve. El deterioro cognitivo o la demencia leve causada por la enfermedad de Alzheimer, incluida la neuroimagen por tomografía por emisión de positrones (PET), o el análisis del líquido cefalorraquídeo que demuestra la carga de amiloide, y la neuroimagen por resonancia magnética que no sugiriera una causa alternativa probable de demencia, como un accidente cerebrovascular. Clarity AD encontró que los pacientes asignados al azar a lecanemab administrado por vía intravenosa cada 2 semanas durante 18 meses tuvieron tasas de disminución estadísticamente significativas más bajas en la Clasificación Clínica de Demencia-Suma de Cajas (CDR-SB) y otras medidas de cognición y función, pero la importancia clínica de los hallazgos del estudio. no está claro. La diferencia en las puntuaciones de la CDR-SB entre los grupos de lecanemab y placebo fue de –0,45 puntos (intervalo de confianza [IC] del 95 %: –0,67 a –0,23), pero la diferencia mínima clínicamente importante de la CDR-SB (el umbral en el que alguien detecta un cambio clínico) es de 1 a 2 puntos. Además, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA, incluidos edema o derrames, hemorragias o siderosis). Entre los pacientes asignados aleatoriamente a lecanemab en Clarity-AD, 193 (21,5%) experimentaron ARIA, y 31 de estos pacientes (16,1%) desarrollaron ARIA sintomática, incluidos dolores de cabeza, alteración mental, cambios visuales, mareos o convulsiones. Entre los pacientes asignados aleatoriamente a placebo, 85 (9,5%) experimentaron ARIA y 2 de estos pacientes (2,4%) desarrollaron ARIA sintomática. Por esta razón, se recomienda la neuroimagen por resonancia magnética para detectar ARIA antes de la quinta, séptima y decimocuarta dosis de lecanemab, cuando se producen la mayoría de ARIA. El riesgo de ARIA fue mayor en los homocigotos de apolipoproteína E (apoE) épsilon 4, por lo que la FDA recomendó pruebas genéticas para apoE épsilon 4 antes de iniciar lecanemab. Lecanemab se envió a Health Canada para su revisión en mayo de 2023.
TRAILBLAZER-ALZ 2, un ensayo aleatorizado de fase 3, inscribió a pacientes de entre 60 y 85 años con deterioro cognitivo leve o demencia leve causada por la enfermedad de Alzheimer que fueron asignados aleatoriamente a donanemab, otro medicamento modificador de la enfermedad de Alzheimer dirigido al β-amiloide cerebral insoluble. placas, administradas por vía intravenosa cada 4 semanas durante un máximo de 72 semanas. En julio de 2023, los investigadores informaron que los pacientes del grupo de donanemab tenían tasas de deterioro estadísticamente más bajas en la Escala Integrada de Calificación de la Enfermedad de Alzheimer (iADRS) y el Mini Examen del Estado Mental. (MMSE), así como otras medidas, que el grupo de placebo. Sin embargo, entre los pacientes con carga de tau baja o media, la diferencia en las puntuaciones de iADRS entre los grupos de donanemab y placebo fue de 3,25 puntos (IC del 95%: 1,88 a 4,62), pero la diferencia mínima clínicamente importante para la iADRS es de 5 puntos en deterioro cognitivo leve y de 9 puntos en demencia causada por la enfermedad de Alzheimer. La diferencia en las puntuaciones del MMSE entre los grupos de donanemab y placebo fue de 0,48 (IC del 95 %: 0,09 a 0,87), pero la diferencia mínima clínicamente importante para el MMSE es de 1 a 2 puntos. Actualmente, la FDA está considerando la aprobación total de donanemab.
Permitir el acceso a medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer en Canadá sería costoso y desafiante para los sistemas de atención de salud provinciales y territoriales. El precio de lecanemab es de 26.500 dólares por persona-año en dólares estadounidenses. Se necesita acceso a un análisis del líquido cefalorraquídeo o una exploración PET para demostrar la evidencia de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. El acceso a las exploraciones PET en Canadá es limitado, y las neuroimágenes PET para la enfermedad de Alzheimer tendrían que convertirse en una indicación aprobada. La incertidumbre sobre la duración óptima del tratamiento y el uso de recursos también es motivo de preocupación porque los pacientes asignados aleatoriamente a lecanemab en Clarity AD se encuentran en una fase de extensión con seguimiento de hasta 69 meses y los pacientes inscritos en TRAILBLAZER-ALZ 2 están en fase de extensión con seguimiento de hasta 198 semanas.
La evidencia disponible sobre la eficacia de estos agentes modificadores de la enfermedad para mejorar el curso de la enfermedad de Alzheimer es limitada. Dados los riesgos de ARIA asociados con lecanemab, si es aprobado por Health Canada y ofrecido, incluso para uso limitado, por planes de medicamentos provinciales y territoriales, será esencial financiar un programa sólido de vigilancia de efectos adversos poscomercialización para lecanemab. Además de la consideración de la eficacia, la seguridad y la necesidad de recursos sustanciales para la implementación, la perspectiva de las personas que han vivido o han vivido una experiencia de demencia tendrá un gran peso en las deliberaciones de los responsables políticos canadienses.
El artículo original:
Jennifer A. Watt, Wanrudee Isaranuwatchai, Linda Grossman, Sharon E. Straus. Disease-modifying drugs for Alzheimer disease: implications for people in Canada. CMAJ Oct 2023, 195 (42) E1446-E1448; DOI: 10.1503/cmaj.230595
Disponible en: https://www.cmaj.ca/content/195/42/E1446